Właściwości farmakodynamiczne
Pentaerytrytylu tetraazotan

Właściwości farmakodynamiczne pentaerytrytylu tetraazotanu

Pentaerytrytylu tetraazotan należy do organicznych azotanów, sklasyfikowanych w grupie farmakoterapeutycznej leków rozszerzających naczynia krwionośne stosowanych w chorobach serca (kod ATC: C01DA05). Stanowi on substancję czynną preparatu Galpent dostępnego w postaci tabletek 100 mg.^{1 2}

Mechanizm działania

Pentaerytrytylu tetraazotan działa jako prolek, którego aktywacja zachodzi w obecności specyficznych enzymów – hydrolaz oraz glutationu (donora grup tiolowych -SH). Proces ten odbywa się w środowisku różnych komórek organizmu, ze szczególnym uwzględnieniem mięśni gładkich naczyń, śródbłonka naczyniowego oraz płytek krwi. W wyniku aktywacji dochodzi do uwalniania wolnego rodnika tlenku azotu (NO), który stanowi kluczową cząsteczkę odpowiedzialną za efekt terapeutyczny.³

Azotany organiczne, w tym pentaerytrytylu tetraazotan, funkcjonują jako donory NO. Uwolniony tlenek azotu jest aktywną cząsteczką identyfikowaną jako śródbłonkowy czynnik naczyniorozkurczowy (EDRF). Po przedostaniu się do komórek mięśni gładkich, NO stymuluje rozpuszczalną cyklazę guanylową (sGC), co prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego 3’5′ guanozynomonofosforanu (cGMP). Ten wtórny przekaźnik aktywuje zależną od cGMP kinazę białkową, która fosforyluje białka uczestniczące w regulacji stężenia jonów wapnia w komórkach mięśni gładkich. Konsekwencją tego złożonego procesu jest zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia Ca²⁺ i w rezultacie rozkurcz komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych.⁴

Działanie w chorobie wieńcowej

W kontekście choroby wieńcowej, mechanizm działania pentaerytrytylu tetraazotanu opiera się na dwóch głównych efektach: zmniejszeniu zapotrzebowania tlenowego mięśnia sercowego oraz poprawie dystrybucji krwi w krążeniu wieńcowym. Podstawową właściwością farmakodynamiczną substancji jest zdolność do rozszerzania naczyń krwionośnych, szczególnie widoczna w obrębie:⁵

• pojemnościowego układu żylnego
• dużych tętnic wieńcowych podwsierdziowych
• arterioli o średnicy powyżej 100 μm

⁶

Takie działanie naczyniorozkurczowe umożliwia redystrybucję krwi do krążenia obocznego (kolaterali) strefy niedokrwionej, co przekłada się na poprawę ukrwienia w obszarze podwsierdziowym. Dodatkowo pentaerytrytylu tetraazotan wykazuje zdolność do zapobiegania i znoszenia skurczów tętnic wieńcowych, zarówno tych spontanicznych, jak i występujących w ekscentrycznych zwężeniach tętnic. Warto podkreślić, że azotany nie powodują zespołu podkradania wieńcowego, co stanowi istotną zaletę kliniczną.⁷

Unikalne właściwości pentaerytrytylu tetraazotanu

Pentaerytrytylu tetraazotan wyróżnia się spośród innych organicznych azotanów kilkoma istotnymi cechami. Jest to jedyny donor NO z tej grupy, który nie powoduje zwiększenia stężenia reaktywnych form tlenu (ROS) w komórkach naczyń podczas procesów metabolicznych. Co szczególnie istotne klinicznie, substancja ta nie wywołuje tolerancji podczas długotrwałego stosowania.⁸

Mechanizm braku rozwoju tolerancji na pentaerytrytylu tetraazotan jest złożony i nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Obecne hipotezy sugerują, że kluczową rolę odgrywają przemiany aktywnych metabolitów tej substancji zachodzące w komórkach.⁹

Właściwości antyoksydacyjne i przeciwmiażdżycowe

Pentaerytrytylu tetraazotan wykazuje znaczące działanie antyoksydacyjne i przeciwmiażdżycowe. Efekty te związane są z dwoma głównymi mechanizmami:¹⁰

• Zwiększenie stężenia ferrytyny w komórkach śródbłonka – białka o silnych właściwościach przeciwutleniających
• Zwiększenie ekspresji hemooksygenazy-1, enzymu chroniącego komórki przed cytotoksycznym działaniem reaktywnych form tlenu (ROS)

¹¹

Zastosowanie kliniczne pentaerytrytylu tetraazotanu

Pentaerytrytylu tetraazotan znajduje zastosowanie głównie w stabilnej chorobie niedokrwiennej serca. Podstawowe wskazania kliniczne obejmują:¹²

• Zapobieganie dławicowym bólom wysiłkowym
• Zapobieganie skurczom tętnic wieńcowych
• Leczenie stabilnych pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego

¹³

Amerykańskie towarzystwa kardiologiczne – American College of Cardiology i American Heart Association – zalecają stosowanie organicznych azotanów (w klasie rekomendacji IB) w celu zmniejszenia objawów choroby wieńcowej w następujących sytuacjach:¹⁴

• Gdy leki beta-adrenolityczne są przeciwwskazane
• Gdy leki beta-adrenolityczne powodują istotne działania niepożądane
• W terapii skojarzonej, gdy monoterapia beta-adrenolitykami nie zapewnia dostatecznej kontroli objawów

¹⁵

Efektywność kliniczna

Długotrwałe stosowanie pentaerytrytylu tetraazotanu u pacjentów z objawową chorobą niedokrwienną serca skutkuje znaczącym zmniejszeniem liczby bólów wieńcowych oraz redukcją zużycia nitrogliceryny jako leku doraźnego. Należy jednak podkreślić, że pentaerytrytylu tetraazotan nie jest przeznaczony do przerywania ostrych epizodów bólu wieńcowego, co wynika z niedostatecznie szybkiej absorpcji substancji po podaniu doustnym.¹⁶

Schemat podawania

Pentaerytrytylu tetraazotan może być stosowany zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym. Najczęściej wykorzystywane połączenia obejmują stosowanie tej substancji wraz z:¹⁷

• Lekami beta-adrenolitycznymi
• Inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE)

¹⁸

W przypadku terapii skojarzonej należy zachować szczególną ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia nadmiernego spadku ciśnienia tętniczego krwi. Efekt ten może być szczególnie nasilony przy łącznym stosowaniu pentaerytrytylu tetraazotanu z innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne.¹⁹