Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Noretysteron octan

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania noretysteronu octanu

Octan noretysteronu (składnik produktu leczniczego Systen Conti) to substancja o ugruntowanym zastosowaniu klinicznym, która przez wiele lat stosowana jest w praktyce medycznej na całym świecie. Jest przedmiotem monografii w wielu znaczących farmakopeach, a jej skuteczność i bezpieczeństwo zostały potwierdzone licznymi badaniami przedklinicznymi i klinicznymi.¹

Metabolizm noretysteronu octanu w organizmie

Istotną cechą octanu noretysteronu jest jego szybka hydroliza w organizmie do aktywnej formy progestagenu – noretysteronu (NET). Ta właściwość ma kluczowe znaczenie dla interpretacji wyników badań toksykologicznych, gdyż większość badań przedklinicznych przeprowadzono z użyciem noretysteronu jako aktywnego metabolitu.²

Badania toksyczności ostrej

Badania toksyczności ostrej noretysteronu nie wykazały istotnych objawów toksyczności. Profil bezpieczeństwa tej substancji jest bardzo dobry, co potwierdzono także w badaniach z zastosowaniem skojarzenia noretysteronu i etynyloestradiolu. W takich badaniach wyznaczone wartości LD50 wynosiły rzędu gramów na kilogram masy ciała, co wskazuje na bardzo niską toksyczność ostrą noretysteronu octanu jako składnika preparatów złożonych.³

Badania toksyczności przewlekłej

W badaniach toksyczności przewlekłej noretysteronu (po hydrolizie octanu noretysteronu) przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym:

• myszach (okres obserwacji 1,5 roku)
• szczurach (okres obserwacji 2 lata)
• samicach psów (okres obserwacji 7 lat)
• samicach małp (okres obserwacji 10 lat)

nie zaobserwowano objawów toksyczności, a jedynie typowe, spotęgowane efekty farmakologicznego działania hormonów steroidowych związane z ich aktywnością hormonalną.⁴

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu przeprowadzono dla skojarzenia noretysteronu z etynylostradiolem w różnych proporcjach. W badaniach krótkoterminowych (14 dni) na szczurach, przy zastosowaniu dawek 250-krotnie wyższych od dawek stosowanych u ludzi, nie zaobserwowano uszkodzeń mogących być następstwem działania badanego związku, z wyjątkiem niewielkiego rozrostu błony śluzowej macicy przy największych stosowanych dawkach.⁵

Inne badania toksyczności po podaniu wielokrotnym krótkookresowym u szczurów (przez okres 30 dni) i psów (8 dni) wykazały brak objawów świadczących o toksyczności wynikającej z podania leku.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów obserwowano zahamowanie wzrostu u pokolenia F1. U królików i szczurów otrzymujących dawki noretysteronu od 1,4 do 3,5 mg/kg, wykazano działanie embriotoksyczne, jednak nie obserwowano istotnych efektów teratogennych.⁷

Tolerancja miejscowa i właściwości uczulające

Badania tolerancji miejscowej noretysteronu octanu w systemie transdermalnym przeprowadzono na królikach, a właściwości uczulające oceniano na świnkach morskich. Wyniki wykazały łagodne, miejscowe podrażnienie skóry u królików, aczkolwiek przyjmuje się, że model ten może przeszacowywać ryzyko podrażnienia skóry w porównaniu z danymi uzyskanymi od ludzi.⁸

W modelu badawczym z zastosowaniem świnki morskiej, system transdermalny Systen Conti (zawierający octan noretysteronu) wykazywał słabe właściwości uczulające. Co istotne, badania kliniczne obejmujące stosowanie przezskórnych systemów terapeutycznych przez okres dłuższy niż jeden rok nie wykazały klinicznie istotnych właściwości uczulających u człowieka.⁹

Badania porównawcze i łączne z estradiolem

W systemach transdermalnych takich jak Systen Conti, octan noretysteronu występuje w połączeniu z estradiolem, dlatego też istotne są również wyniki badań dotyczących tej kombinacji hormonalnej. Estradiol jest hormonem naturalnie występującym u ludzi i zwierząt, natomiast etynyloestradiol (EE) jest syntetycznym estrogenem o podobnym działaniu, ale większej sile i potencjalnie wyższej toksyczności.¹⁰

Badania toksyczności ostrej EE przeprowadzone na myszach, szczurach i psach wykazały wartości LD50 u szczurów na poziomie 5,3 g/kg m.c. u samców oraz 3,2 g/kg m.c. u samic. U psów po podaniu dawek jednorazowych do 5,0 g/kg m.c. nie odnotowano przypadków śmiertelnych. Te dawki są od 50 000 do 78 000 razy większe od dawek stosowanych u kobiet, co świadczy o bardzo niskiej toksyczności ostrej.¹¹

Ocena genotoksyczności

Chociaż badania genotoksyczności dotyczyły głównie estradiolu, są one istotne dla pełnej oceny bezpieczeństwa stosowania systemów transdermalnych zawierających octan noretysteronu i estradiol. Estradiol nie powodował aberracji chromosomowych w komórkach szpiku kostnego u myszy, którym podawano ten hormon in vivo. W DNA pochodzącym z nerek chomików, którym podawano hormon, stwierdzono obecność nieprawidłowych nukleotydów.¹²

W komórkach ludzkich estradiol indukował in vitro tworzenie mikrojąder, natomiast nie wywoływał aneuploidii, nie indukował aberracji chromosomów ani wymiany chromatyd siostrzanych. W komórkach gryzoni powodował aneuploidię oraz nieplanową syntezę DNA, ale nie wykazywał działania mutagennego i nie pobudzał pękania łańcuchów DNA ani wymiany chromatyd siostrzanych.¹³

Kancerogenność i toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej oraz działania rakotwórczego przeprowadzonych na gryzoniach stwierdzono nasilenie działań farmakologicznych charakterystycznych dla hormonów steroidowych. W interpretacji tych wyników należy uwzględnić różnice gatunkowe związane z regulacją hormonalną, które mają istotne znaczenie w badaniach toksyczności przewlekłej. Dlatego przy ekstrapolacji wyników badań na zwierzętach na ludzi należy dokładnie rozważyć różnice między gatunkami.¹⁴

Dodatkowe badania toksyczności przewlekłej systemów transdermalnych zawierających octan noretysteronu (jak w preparacie Systen Conti) potwierdzają dobre długoterminowe bezpieczeństwo stosowania tej substancji w terapii hormonalnej.¹⁵