Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lewotyroksyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania substancji. Szczegółowo opisane dane przedkliniczne na temat bezpieczeństwa stosowania lewotyroksyny.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lewotyroksyny opierają się na szeregu badań, które obejmują ocenę toksyczności ostrej, przewlekłej, wpływu na rozrodczość, mutagenności oraz potencjalnego działania karcynogennego. Informacje te są istotne dla pełnego zrozumienia profilu bezpieczeństwa tej substancji w kontekście jej klinicznego zastosowania.^{1 2}

Toksyczność ostra

Lewotyroksyna wykazuje bardzo małą toksyczność ostrą, co potwierdzają dane z badań przedklinicznych. Jest to zgodne z obserwacjami z przypadków klinicznych, gdzie nawet po przyjęciu znacznie zwiększonych dawek, poważne działania niepożądane są stosunkowo rzadkie.^{3 4 5}

W przypadkach zatruć, w tym próbach samobójczych, dawki sięgające 10 mg lewotyroksyny były tolerowane bez poważnych powikłań. Warto jednak zaznaczyć, że istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia ciężkich powikłań jest współistniejąca choroba wieńcowa.^{6 7}

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej lewotyroksyny przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, w tym na szczurach i psach. Obserwacje wykazały zróżnicowany profil działań niepożądanych w zależności od gatunku.^{8 9}

U szczurów otrzymujących duże dawki lewotyroksyny zaobserwowano:¹⁰

• Objawy hepatopatii (uszkodzenia wątroby)^{11 12}
• Zwiększoną częstość występowania pierwotnego zespołu nerczycowego (spontanicznego obumierania kłębuszków nerkowych)^{13 14}
• Zmiany masy narządów wewnętrznych^{15 16}

Co istotne, u psów nie zaobserwowano żadnych istotnych działań niepożądanych, co wskazuje na zróżnicowaną wrażliwość gatunkową na przewlekłą ekspozycję na lewotyroksynę.^{17 18}

Warto podkreślić, że działania niepożądane zaobserwowane w badaniach toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych występowały wyłącznie po zastosowaniu dużych dawek, znacznie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej.^{19 20}

Toksyczny wpływ na rozród

Dane dotyczące toksycznego wpływu lewotyroksyny na rozród są ograniczone. W niektórych przypadkach nie przeprowadzano bezpośrednich badań nad toksycznym wpływem na rozród u zwierząt.²¹

Z dostępnych informacji wynika, że hormony tarczycy, w tym lewotyroksyna, przenikają przez łożysko jedynie w niewielkiej ilości.^{22 23}

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano:²⁴

• Po podaniu lewotyroksyny szczurom we wczesnym okresie ciąży, działania niepożądane, w tym śmierć płodów lub noworodków, występowały tylko w przypadku stosowania bardzo dużych dawek^{25 26}
• Pewien wpływ na rozwój kończyn u myszy^{27 28}
• Wpływ na rozwój ośrodkowego układu nerwowego u szynszyli^{29 30}

Istotne jest, że badania nad teratogennością u świnek morskich i królików nie wykazały zwiększonej częstości występowania wad wrodzonych.^{31 32}

Dane dotyczące wpływu na płodność są ograniczone. W niektórych badaniach na myszach przy zastosowaniu dużych dawek lewotyroksyny wykazano zmniejszenie aktywności seksualnej samców i wystąpienie laktacji u samic.³³

Z wieloletniego doświadczenia klinicznego w stosowaniu lewotyroksyny u kobiet w ciąży nie uzyskano żadnych danych świadczących o toksycznym działaniu na płód lub wywoływaniu wad rozwojowych. Podobnie, nie ma dowodów na upośledzenie płodności u kobiet i mężczyzn.^{34 35}

Mutagenność

Dane dotyczące potencjalnego działania mutagennego lewotyroksyny są ograniczone. W wielu charakterystykach produktów leczniczych zawierających lewotyroksynę podkreśla się brak informacji na ten temat.³⁶

Jednakże dotychczas nie uzyskano żadnych dowodów wskazujących na to, że hormony tarczycy mogłyby powodować uszkodzenia potomstwa spowodowane zmianami w genomie.^{37 38}

W testach mikrojądrowych przeprowadzonych u gryzoni (szczury, myszy) lewotyroksyna nie wykazała działania mutagennego.^{39 40}

Karcynogenność

Nie przeprowadzono długoterminowych badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym lewotyroksyny u zwierząt.^{41 42 43}

W odniesieniu do ludzi, nie stwierdzono dotychczas żadnych danych sugerujących wystąpienie wad u potomstwa na skutek zmian w genomie wywołanych przez lewotyroksynę.^{44 45}

Wnioski z danych przedklinicznych

Podsumowując dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa lewotyroksyny, można stwierdzić, że substancja ta charakteryzuje się bardzo niską toksycznością ostrą. Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach toksyczności przewlekłej występowały głównie po zastosowaniu dużych dawek i obejmowały przede wszystkim zmiany w wątrobie, nerkach oraz masie narządów wewnętrznych u szczurów, podczas gdy u psów nie odnotowano istotnych działań niepożądanych.^{46 47}

Hormony tarczycy, w tym lewotyroksyna, przenikają przez łożysko w niewielkiej ilości. Badania na zwierzętach wykazały, że działania niepożądane w okresie ciąży występowały tylko przy zastosowaniu bardzo dużych dawek.^{48 49}

W zakresie mutagenności i karcynogenności, dostępne dane nie wskazują na istotne ryzyko. Nie przeprowadzono jednak kompleksowych długoterminowych badań w tym zakresie.^{50 51}

Na podstawie wieloletniego doświadczenia klinicznego w stosowaniu lewotyroksyny u ludzi, w tym u kobiet w ciąży, nie stwierdzono dowodów na toksyczne działanie na płód, wywoływanie wad rozwojowych czy upośledzenie płodności.^{52 53}