Właściwości farmakodynamiczne
Lanreotyd

Lanreotyd – charakterystyka ogólna

Lanreotyd jest oktapeptydem, analogiem naturalnie występującej w organizmie somatostatyny. Substancja ta jest dostępna w produktach leczniczych takich jak Myrelez, Somatuline Autogel czy Somatuline PR w różnych dawkach (30 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg) i postaciach farmaceutycznych. W produktach typu Autogel oraz Myrelez występuje jako roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce o białym do jasnożółtego kolorze i półstałej konsystencji, natomiast w Somatuline PR jako proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu.¹²³

Mechanizm działania

Lanreotyd, podobnie jak somatostatyna, jest inhibitorem różnych funkcji endokrynnych, neuroendokrynnych, egzokrynnych i parakrynnych. Kluczową cechą lanreotydu jest jego selektywne powinowactwo do receptorów somatostatyny. Wykazuje on wysokie powinowactwo do ludzkich receptorów somatostatyny (SSTR) 2 i 5, oraz obniżone powinowactwo do ludzkich receptorów SSTR 1, 3 i 4. Uważa się, że działanie na receptory SSTR 2 i 5 jest głównym mechanizmem odpowiedzialnym za zahamowanie wydzielania hormonu wzrostu (GH).⁴⁵

Istotną przewagą lanreotydu nad naturalną somatostatyną jest jego wyższa aktywność biologiczna oraz dłuższy czas działania, co pozwala na stosowanie leku w większych odstępach czasowych i osiąganie dłutrwałego efektu terapeutycznego.⁶⁷

Farmakodynamika ogólna

Wpływ na wydzielanie hormonów i peptydów

Lanreotyd wywiera wielokierunkowe działanie hamujące na wydzielanie różnych hormonów i peptydów regulatorowych, co przekłada się na jego zastosowanie kliniczne. Główne efekty obejmują:⁸⁹

• Hamowanie wydzielania motyliny
• Hamowanie GIP (żołądkowego peptydu hamującego)
• Hamowanie wydzielania polipeptydu trzustkowego
• Obniżenie stężenia prolaktyny u pacjentów z akromegalią podczas długotrwałego leczenia
• Zmniejszenie stężenia chromograniny A w osoczu
• Zmniejszenie stężenia 5-HIAA (kwasu 5-hydroksyindolooctowego) w moczu u pacjentów z guzami GEP-NET i podwyższonym stężeniem tych markerów nowotworowych

¹⁰

Istotne jest, że lanreotyd nie wpływa istotnie na wydzielanie sekretyny i gastryny na czczo, co zmniejsza jego wpływ na fizjologiczne wydzielanie tych substancji.¹¹

Efekty na układ pokarmowy

Lanreotyd wywiera znaczący wpływ na funkcje przewodu pokarmowego poprzez:¹²¹³

• Wyraźne hamowanie poposiłkowego wzrostu przepływu krwi w tętnicy krezkowej górnej i żyle wrotnej
• Znaczne obniżenie stymulowanego prostaglandyną E1 wydzielania wody, sodu, potasu i chlorków do światła jelita czczego

¹⁴

Zastosowanie kliniczne

Efekty w akromegalii

Lanreotyd wykazuje znaczącą skuteczność w leczeniu akromegalii, co potwierdzono w badaniach klinicznych. Badanie otwarte z podawaniem lanreotydu w dawce 120 mg co 28 dni przez 48 tygodni u 90 nieleczonych wcześniej pacjentów z akromegalią z makrogruczolakiem przysadki wykazało:¹⁵

• Zmniejszenie objętości guza o ≥20% u 63% pacjentów (95% CI: 52% – 73%)
• Średnie procentowe zmniejszenie objętości guza w 48. tygodniu wynoszące 26,8%
• Poziomy GH poniżej 2,5 µg/l u 77,8% pacjentów
• Znormalizowane poziomy IGF-1 u 50% pacjentów
• Znormalizowane poziomy IGF-1 w połączeniu z poziomami GH poniżej 2,5 µg/l u 43,5% pacjentów

¹⁶

Podobne wyniki uzyskano w badaniu z produktem Somatuline Autogel 120 mg, gdzie zmniejszenie objętości guza ≥20% zaobserwowano u 56/89 pacjentów (63%, 95% CI: 52%-73%) w 48. tygodniu, ze średnim zmniejszeniem objętości guza o 26,8%.¹⁷

Istotne jest, że zarówno wczesne, jak i trwałe zmniejszenie objętości guza oraz poziomów GH i IGF-1 obserwowano już od 12. tygodnia leczenia i utrzymywało się ono przez 48 tygodni.¹⁸¹⁹

U większości pacjentów obserwowano wyraźne złagodzenie objawów akromegalii, takich jak:²⁰²¹

• Zmęczenie (56,5%)
• Nadmierna potliwość (66,1%)
• Bóle stawów (59,7%)
• Obrzęk tkanek miękkich (66,1%)
• Ból głowy (38,7%)

²²

Efekty w guzach neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET)

Działanie antyproliferacyjne lanreotydu zostało ocenione w 96-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym fazy III z zastosowaniem produktu Somatuline Autogel u pacjentów z guzami neuroendokrynnymi żołądkowo-jelitowo-trzustkowymi.²³

Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej Somatuline Autogel 120 mg co 28 dni (n=101) lub do grupy placebo (n=103). W badaniu uczestniczyli pacjenci z przerzutowymi i/lub miejscowo zaawansowanymi, nieoperacyjnymi guzami o potwierdzonym wysokim lub umiarkowanie wysokim stopniu zróżnicowania, zlokalizowanymi głównie w trzustce (44,6%), środkowej części prajelita (35,8%), końcowej części prajelita (6,9%) lub innej/nieznanej lokalizacji pierwotnej (12,7%).²⁴

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji (PFS), definiowany jako czas do progresji według kryteriów RECIST 1.0 lub zgonu w okresie 96 tygodni od pierwszego podania produktu. Wyniki badania przedstawiono w tabeli:²⁵

^{96 tygodni 72,00 tygodnie (95% CI: 48,57; 96,00) 0,470 (0,304; 0,729) 53% 0,0002″>26}

Korzystne działanie lanreotydu w zmniejszeniu ryzyka progresji lub zgonu było spójne niezależnie od umiejscowienia guza pierwotnego, stopnia zajęcia wątroby, uprzedniej chemioterapii, wyjściowej wartości Ki67, stopnia zaawansowania guza lub innych parametrów. Klinicznie istotne korzyści z leczenia produktem Somatuline Autogel obserwowano u pacjentów z guzami trzustki, środkowej części prajelita i innym/nieznanym ogniskiem pierwotnym. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów z guzami końcowej części prajelita (14/204), interpretacja wyników w tej podgrupie była utrudniona, a dostępne dane wskazywały na brak korzyści ze stosowania lanreotydu u tych pacjentów.²⁷

Efekty w nieoperacyjnej niedrożności górnego odcinka przewodu pokarmowego

Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne oceniające działanie lanreotydu w postaci o przedłużonym uwalnianiu (PR) w dawce 30 mg podawanego co 10 dni u 80 pacjentów z nieoperacyjną niedrożnością górnego odcinka przewodu pokarmowego spowodowaną rozsiewem procesu nowotworowego do otrzewnej.²⁸

Wyniki tego badania wykazały:²⁹

• W populacji ITT (Intent-to-Treat), na podstawie dzienników uczestników, odsetek pacjentów z odpowiedzią był korzystniejszy dla lanreotydu niż placebo, choć bez istotności statystycznej (41,9% [18/43] vs. 29,7% [11/37], iloraz szans=1,75 [95% CI 0.68, 4.49, p=0.24])
• Na podstawie oceny badaczy, różnica w odsetku pacjentów z odpowiedzią była statystycznie istotna na korzyść lanreotydu vs. placebo (50,0% [19/38] vs. 28,6% [10/35], iloraz szans=2,82, 95% CI 1,00, 7,86, p=0,048)
• W populacji zgodnej z protokołem, obserwowano wyraźnie większy odsetek pacjentów z odpowiedzią dla lanreotydu (57,7% [15/26]) w porównaniu do placebo (30,4% [7/23], iloraz szans=3,60, 95% CI 1,03, 12,62, p=0,045)

³⁰

Dodatkowo zaobserwowano statystycznie istotną poprawę dobrego samopoczucia w grupie leczonej lanreotydem w porównaniu do grupy placebo od początku do 3., 6. oraz 7. dnia, ocenianą według 100 mm wizualnej skali analogowej.³¹

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktów zawierających lanreotyd (Somatuline Autogel, Somatuline PR) we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w następujących wskazaniach:³²³³

• Akromegalia i gigantyzm przysadkowy
• Guzy neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (z wyłączeniem nerwiaka płodowego, nerwiaka płodowego zwojowego i guza chromochłonnego nadnerczy)
• W przypadku produktu Somatuline PR dodatkowo: przetoki przewodu pokarmowego, przerzuty do otrzewnej oraz nowotwory przysadki

³⁴³⁵