Właściwości farmakokinetyczne
Lanreotyd

Właściwości farmakokinetyczne lanreotydu – wprowadzenie

Lanreotyd jest analogiem somatostatyny dostępnym w postaci preparatów o różnych formulacjach. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tej substancji w oparciu o dane z badań klinicznych dla różnych postaci leku, w tym Myrelez, Somatuline Autogel i Somatuline PR.¹²

Dystrybucja lanreotydu w organizmie

Po dożylnym podaniu lanreotydu zdrowym ochotnikom obserwowano ograniczoną dystrybucję pozanaczyniową. Objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 16,1 l. Całkowity klirens lanreotydu wynosił 23,7 l/h, końcowy okres półtrwania 1,14 godziny, a średni czas pozostawania lanreotydu w organizmie 0,68 godziny.³⁴

Metabolizm i wydalanie

Badania oceniające wydalanie lanreotydu wskazują na niewielki udział wydalania nerkowego i z żółcią. Mniej niż 5% lanreotydu wydalane jest z moczem i mniej niż 0,5% w kale, co wskazuje na ograniczone wydalanie z żółcią.⁵⁶⁷

Farmakokinetyka preparatów Myrelez i Somatuline Autogel po podskórnym podaniu

Dane farmakokinetyczne u zdrowych ochotników

Po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu w dawkach 60, 90 i 120 mg zdrowym ochotnikom, stężenia lanreotydu wzrastały, osiągając przeciętne maksymalne stężenia w surowicy (Cmax) wynoszące odpowiednio 4,25, 8,39 i 6,79 ng/ml. Wartości Cmax osiągano w pierwszym dniu po podaniu leku po odpowiednio 8, 12 i 7 godzinach (wartości średnie). Od maksymalnych stężeń lanreotydu w surowicy jego stężenia zmniejszały się powoli według kinetyki pierwszego rzędu, z okresem półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynoszącym odpowiednio 23,3, 27,4 i 30,1 dni. Po 4 tygodniach od podania produktu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,9, 1,11 i 1,69 ng/ml. Bezwzględna biodostępność wynosiła odpowiednio 73,4%, 69,0% i 78,4%.⁸⁹

Dane farmakokinetyczne u pacjentów z akromegalią

Po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu w dawkach 60, 90 i 120 mg pacjentom z akromegalią, stężenia lanreotydu wzrosły, osiągając przeciętne maksymalne stężenia w surowicy (Cmax) wynoszące odpowiednio 1,6, 3,5 i 3,1 ng/ml. Wartości Cmax osiągano w pierwszym dniu po podaniu leku po 6, 6 i 24 godzinach. Od szczytowych stężeń lanreotydu w surowicy, stężenia zmniejszały się powoli według kinetyki pierwszego rzędu. Po 4 tygodniach od podania produktu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,7, 1,0 i 1,4 ng/ml.¹⁰¹¹

Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym

Stabilne stężenie lanreotydu zostaje osiągnięte przeciętnie po podaniu 4 iniekcji co 4 tygodnie. Po wielokrotnym podaniu dawki co 4 tygodnie, przeciętne wartości Cmax w stanie stacjonarnym wynosiły 3,8, 5,7 i 7,7 ng/ml dla dawek 60, 90 i 120 mg, natomiast przeciętne wartości Cmin wynosiły 1,8, 2,5 i 3,8 ng/ml. Wskaźnik fluktuacji „peak trough” był umiarkowany i mieścił się w zakresie od 81 do 108%.¹²¹³

Obserwowano liniową kinetykę uwalniania lanreotydu po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu w dawkach 60, 90 i 120 mg u pacjentów z akromegalią.¹⁴¹⁵

Najniższe stężenia lanreotydu w surowicy uzyskane po trzech głębokich podskórnych podaniach lanreotydu w dawce 60 mg, 90 mg, 120 mg, podawanych co 28 dni, są podobne do najniższych stężeń lanreotydu uzyskanych u chorych na akromegalię wcześniej leczonych domięśniowym podaniem lanreotydu 30 mg w postaci mikrocząsteczek o przedłużonym uwalnianiu odpowiednio co 14, 10 i 7 dni.¹⁶

Farmakokinetyka u pacjentów z guzami GEP-NET

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej obejmującej 290 pacjentów z guzami GEP-NET przyjmujących lanreotyd w dawce 120 mg, obserwowano początkowe szybkie uwalnianie ze średnimi wartościami Cmax wynoszącymi 7,49 ± 7,58 ng/ml już w pierwszym dniu po wykonaniu jednej iniekcji. Stężenia w fazie stacjonarnej były osiągane po wykonaniu 5 iniekcji lanreotydu 120 mg co 28 dni i utrzymywały się aż do końcowej oceny (maksymalnie 96 tygodni po pierwszej iniekcji). W stanie stacjonarnym średnie wartości Cmax wynosiły 13,9 ± 7,44 ng/ml, a średnie minimalne stężenia w surowicy wynosiły 6,56 ± 1,99 ng/ml. Średni pozorny okres półtrwania wynosił 49,8 ± 28,0 dni.¹⁷¹⁸

Farmakokinetyka preparatu Somatuline PR

Osoczowy profil lanreotydu po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki produktu Somatuline PR zdrowym ochotnikom charakteryzował się dwufazowym charakterem uwalniania. Początkowo obserwowano fazę szybkiego uwalniania, co odpowiada uwalnianiu peptydu związanego z powierzchnią mikrosfer, a następnie drugą fazę uwalniania, po której następował bardzo powolny spadek uwalniania, wywołany przedłużonym uwalnianiem substancji czynnej uwięzionej w mikroskopijnych cząstkach wchodzących w skład produktu leczniczego.¹⁹

Po początkowym stężeniu maksymalnym w surowicy wynoszącym 8,5 ± 4,7 ng/ml, osiąganym między 1 a 2 godzinami po podaniu leku, stężenia w surowicy zmniejszały się w ciągu 1-3 dni, a następnie rosły od 3-5 dnia do 14-21 dnia, osiągając „pseudo plateau”, przy czym większość stężeń w surowicy osiągała w tym okresie około 1 ng/ml.²⁰

To przedłużone uwalnianie przekłada się na średni czas utrzymywania się wynoszący 15,0 ± 1,6 dni i okres półtrwania wynoszący 5,0 ± 2,3 dni.²¹

Profil farmakokinetyczny u pacjentów z akromegalią po pojedynczym podaniu produktu leczniczego Somatuline PR był porównywalny do obserwowanego u zdrowych ochotników.²²

Profil farmakokinetyczny po powtarzanym podawaniu Somatuline PR badano także u pacjentów z akromegalią. Stan równowagi osiągnięto po 4. kolejnej dawce, przy czym stężenie maksymalne wynoszące 10,9 ± 4,4 ng/ml wystąpiło po upływie około 2 godzin od podania leku, po czym wystąpiło „pseudo plateau”, a następnie kinetyka pierwszorzędowa. Średnie minimalne i przeciętne stężenia w surowicy wynosiły w stanie stacjonarnym odpowiednio 2,2 ± 0,7 i 2,8 ± 0,8 ng/ml i nie obserwowano istotnej kumulacji (Rac = 2,2).²³

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek i/lub wątroby

U osób z ciężką niewydolnością nerek stwierdza się około 2-krotny spadek całkowitego klirensu lanreotydu w surowicy, a w konsekwencji wzrost okresu półtrwania i AUC.²⁴²⁵²⁶

U osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby obserwuje się redukcję klirensu (30%). U osób z niewydolnością wątroby o wszystkich stopniach zaawansowania wzrasta objętość dystrybucji i średni czas obecności leku w organizmie.²⁷²⁸²⁹

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 165 osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (odpowiednio 106 i 59) leczonych lanreotydem, nie zaobserwowano wpływu tych zaburzeń na klirens lanreotydu. Nie badano pacjentów z guzami GEP-NET z ciężką niewydolnością nerek, jak również pacjentów z guzami GEP-NET z niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Child-Pugh).³⁰³¹

U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe.³²³³³⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku stwierdza się wydłużenie okresu półtrwania i średniego czasu obecności leku w organizmie, w porównaniu do młodych, zdrowych osób.³⁵³⁶³⁷

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe.³⁸³⁹⁴⁰

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 122 osób w wieku 65–85 lat, nie zaobserwowano wpływu wieku na klirens i objętość dystrybucji lanreotydu.⁴¹⁴²

Parametry farmakokinetyczne lanreotydu – podsumowanie danych