Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Kryzantaspaza

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania kryzantaspazy

Kryzantaspaza (L-asparaginaza pochodząca z Erwinia chrysanthemi) jako produkt biologiczny wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania klinicznego. W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych w dokumentacji pacjenta należy czytelnie zapisać nazwę handlową i numer serii podawanego produktu, np. Crisantaspase Porton Biopharma.¹

Reakcje nadwrażliwości

Podawanie kryzantaspazy może powodować różnorodne reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje na infuzję/wstrzyknięcie, a nawet reakcje anafilaktyczne. Należy podkreślić, że ciężkie reakcje występują często. Mogą one pojawić się zarówno po podaniu pierwszej dawki, jak i kolejnych dawek leku. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że reaktywność krzyżowa między kryzantaspazą a L-asparaginazą pochodzącą z E. coli jest niewielka albo nie występuje wcale, co ma znaczenie terapeutyczne przy zmianie preparatu.²

Reakcje nadwrażliwości możemy podzielić na:

• reakcje ograniczone do miejsca lub okolic miejsca podania domięśniowego albo dożylnego
• inne reakcje, w tym:
  • reakcje z objawami charakterystycznymi dla reakcji anafilaktycznej
  • reakcje, którym towarzyszy gorączka

³

Czas pojawienia się reakcji nadwrażliwości może być zróżnicowany. Mogą one wystąpić podczas podawania leku albo zaraz po jego podaniu. U większości pacjentów reakcje miejscowe i inne niż miejscowe występują w ciągu pierwszych 24 godzin od podania. Jednakże obserwowano również reakcje o późniejszym początku, pojawiające się dwa lub więcej dni po domięśniowym podaniu kryzantaspazy.⁴

Mimo że anafilaksja występuje niezbyt często, podczas podawania kryzantaspazy bezwzględnie konieczne jest zapewnienie natychmiastowego dostępu do środków umożliwiających leczenie anafilaksji, takich jak epinefryna, dożylne glikokortykosteroidy i tlen. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości należy przerwać leczenie kryzantaspazą.⁵

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali określoną L-asparaginazę w ramach schematu leczenia. Późniejsze ponowne leczenie tą samą L-asparaginazą (np. stosowanie jej w późniejszej fazie konsolidacji) wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych. Warto odnotować, że reakcje alergiczne na asparaginazę pochodzącą z Erwinia u pacjentów z wcześniejszą nadwrażliwością na E. coli zgłaszano u 3–34% pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną.⁶

Zapalenie trzustki

Leczenie kryzantaspazą, podobnie jak innymi preparatami L-asparaginazy, może prowadzić do zapalenia trzustki. Zapalenie trzustki wywołane L-asparaginazą może przebiegać w różny sposób – od objawów ograniczonych do zmian biochemicznych lub radiologicznych, aż po zapalenie trzustki z objawami klinicznymi o ciężkim przebiegu.⁷ Należy zaznaczyć, że zgłaszano zakończony zgonem przypadek zapalenia trzustki wywołany produktami zawierającymi L-asparaginazę, w tym kryzantaspazą.⁸

Pacjentów należy dokładnie monitorować w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów toksyczności trzustkowej oraz poinstruować ich, aby natychmiast zgłaszali potencjalne objawy podmiotowe zapalenia trzustki. Przy wystąpieniu objawów klinicznych wskazujących na zapalenie trzustki, należy oznaczyć poziom aktywności amylazy i lipazy w surowicy. Warto pamiętać, że u pacjentów leczonych L-asparaginazą zwiększony poziom aktywności amylazy i lipazy w surowicy może występować z opóźnieniem, w niewielkim stopniu albo wcale.⁹

W przypadku wystąpienia ciężkiego zapalenia trzustki należy trwale przerwać leczenie kryzantaspazą.¹⁰ Znaczna hipertrójglicerydemia może przyczyniać się do wystąpienia zapalenia trzustki, co należy uwzględnić w ocenie ryzyka.¹¹

Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwość pojawienia się późnych powikłań. Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia pierwszych objawów klinicznych zapalenia trzustki oraz wykrycia torbieli rzekomej trzustki kilka miesięcy po podaniu ostatniej dawki L-asparaginazy. Dlatego pacjentów należy monitorować w kierunku późnych objawów przedmiotowych zapalenia trzustki.¹²

Podczas leczenia L-asparaginazą zgłaszano również występowanie przewlekłego zapalenia trzustki jak również przewlekłej niewydolności trzustki. Ta niewydolność może obejmować dysfunkcję zewnątrzwydzielniczą (np. nieprawidłowe wchłanianie) oraz przewlekłą nietolerancję glukozy lub cukrzycę.¹³

Nietolerancja glukozy

Leczenie kryzantaspazą może powodować nietolerancję glukozy oraz potencjalnie ciężką hiperglikemię. U niektórych pacjentów zgłaszano nawet kwasicę ketonową, co stanowi poważne powikłanie metaboliczne.¹⁴

Pacjentów należy monitorować w kierunku wystąpienia hiperglikemii i potencjalnych powikłań. W celu leczenia hiperglikemii może być konieczne podanie insuliny oraz przerwanie leczenia L-asparaginazą.¹⁵

Zaburzenia krzepnięcia

Podawanie kryzantaspazy prowadzi do obniżonej syntezy białek koagulacyjnych, antykoagulacyjnych i fibrynolitycznych. Konsekwencją są nieprawidłowe czasy krzepnięcia oraz kliniczne objawy zaburzeń krzepnięcia krwi, które mogą doprowadzić do poważnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i krwawień.¹⁶

Zaleca się przeprowadzenie rutynowych badań parametrów krzepnięcia przed rozpoczęciem leczenia, w tym:

• czasu protrombinowego
• czasu częściowej tromboplastyny
• stężenia fibrynogenu
• stężenia antytrombiny III

Parametry te należy regularnie monitorować w trakcie leczenia.¹⁷

Należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych. W przypadku wystąpienia istotnych objawów koagulopatii, oprócz innych interwencji wskazanych z przyczyn klinicznych należy wstrzymać leczenie kryzantaspazą do czasu ustąpienia objawów. Leczenie można następnie wznowić zgodnie z protokołem lokalnym, jeśli korzyści dalszego podawania produktu leczniczego przewyższają ryzyko ponownego narażenia.¹⁸

Działanie na wątrobę

Leczenie kryzantaspazą może powodować lub pogarszać uszkodzenie/zaburzenia czynności wątroby. Manifestują się one poprzez:

• zwiększenie aktywności aminotransferaz
• zwiększenie stężenia bilirubiny
• stłuszczenie wątroby
• niewydolność wątroby

Ponadto L-asparaginaza redukuje syntezę białek w wątrobie, prowadząc do hipoalbuminemii i innych zaburzeń.¹⁹

W trakcie leczenia należy regularnie monitorować czynność wątroby.²⁰ W przypadku ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby należy rozważyć przerwanie stosowania kryzantaspazy do całkowitego bądź prawie całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Leczenie można wznowić wyłącznie przy bardzo ścisłym monitorowaniu.²¹

Zaburzenia neurologiczne

Podczas leczenia kryzantaspazą rzadko może wystąpić toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, w tym:

• encefalopatia
• napady drgawkowe
• depresja OUN
• zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES – Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)

²²

PRES w badaniu metodą rezonansu magnetycznego charakteryzuje się odwracalnymi (trwającymi od kilku dni do kilku miesięcy) zmianami/obrzękami, głównie w tylnej części mózgu. Objawy PRES z zasady obejmują:

• podwyższone ciśnienie krwi
• napady drgawkowe
• bóle głowy
• zmiany stanu psychicznego
• ostre zaburzenia widzenia (głównie ślepotę korową lub niedowidzenie połowicze jednoimienne)

Nie jest jasne, czy PRES jest powodowany przez asparaginazę, leczenie towarzyszące czy choroby podstawowe.²³

PRES należy leczyć objawowo, łącznie z leczeniem wszelkich napadów. Może być konieczne przerwanie stosowania lub zmniejszenie podawanych jednocześnie dawek immunosupresyjnych produktów leczniczych. W takich przypadkach należy bezwzględnie zasięgnąć porady specjalisty.²⁴

Ze względu na to, że ewentualne wystąpienie hiperamonemii może powodować lub przyczyniać się do wystąpienia toksycznego wpływu na OUN, zaleca się badanie stężenia amoniaku w surowicy u pacjentów, u których wystąpił toksyczny wpływ na OUN. U pacjentów, u których wystąpiły objawy, należy włączyć odpowiednie leczenie.²⁵

Należy zaznaczyć, że zgłaszano zakończony zgonem przypadek toksycznego wpływu na OUN wywołanego L-asparaginazą.²⁶

Zaburzenia czynności nerek

Schemat chemioterapii z zastosowaniem kryzantaspazy może powodować albo nasilać zaburzenia czynności nerek. Należy monitorować parametry nerkowe podczas terapii.²⁷

Immunosupresja, zakażenia

Zgłaszano działanie immunosupresyjne L-asparaginazy w eksperymentach na zwierzętach. Należy wziąć to pod uwagę, gdyż kryzantaspaza stosowana jest jednocześnie z innymi lekami, które mogą obniżać odpowiedź immunologiczną i zwiększać ryzyko wystąpienia zakażeń.²⁸

Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania

Kryzantaspaza (Crisantaspase Porton Biopharma) powinna być podawana wyłącznie przez lekarzy specjalizujących się w leczeniu nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego.²⁹

Kryzantaspaza zawiera sód i glukozę. Zawartość sodu w preparacie jest mniejsza niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, co pozwala uznać produkt za „wolny od sodu”. Preparat zawiera również 5 mg glukozy na fiolkę. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów z cukrzycą.³⁰