Działania niepożądane
Kryzantaspaza

Działania niepożądane kryzantaspazy – wprowadzenie

Kryzantaspaza (L-asparaginaza pochodząca z Erwinia chrysanthemi) jest substancją czynną produktu leczniczego Crisantaspase Porton Biopharma, dostępnego w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji, zawierającego 10 000 IU substancji czynnej w fiolce. Preparat stosowany jest głównie w terapii nowotworów układu krwiotwórczego, szczególnie w przypadkach białaczki limfoblastycznej. Podobnie jak inne preparaty enzymatyczne, kryzantaspaza charakteryzuje się specyficznym profilem bezpieczeństwa, z którym personel medyczny powinien być zaznajomiony przed rozpoczęciem terapii.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa kryzantaspazy

Dane dotyczące działań niepożądanych kryzantaspazy pochodzą z trzech głównych badań klinicznych (100EUSA12, ALL07P2 i Erwinaze Master Treatment Protocol [EMTP]), obejmujących łącznie 1028 pacjentów, głównie dzieci i młodzieży chorujących na białaczkę limfoblastyczną, a także z doświadczeń po wprowadzeniu tego leku do obrotu. Warto podkreślić, że profil bezpieczeństwa kryzantaspazy został dobrze scharakteryzowany zarówno u pacjentów pediatrycznych, jak i dorosłych.²

Dwa najczęściej występujące działania niepożądane związane z leczeniem kryzantaspazą to:

• Reakcje nadwrażliwości – mogą objawiać się jako pokrzywka, gorączka, skurcz oskrzeli, ból stawów, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie, inne reakcje alergiczne a nawet wstrząs anafilaktyczny. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości leczenie należy natychmiast przerwać i nie wznawiać go.³
• Zaburzenia krzepnięcia krwi – wynikające z zaburzenia syntezy białek, będące konsekwencją zmniejszenia liczby czynników krzepnięcia i inhibitorów krzepnięcia (takich jak antytrombina III, białko C i S), hipofibrynogenemii, wydłużonego czasu protrombinowego, wydłużonego czasu częściowej tromboplastyny oraz zmniejszenia stężenia plazminogenu. Mogą one prowadzić do powikłań zakrzepowo-zatorowych i krwotocznych.⁴

Szczególnie niebezpieczne są powikłania zakrzepowe, które mogą obejmować naczynia krwionośne obwodowe, płucne lub ośrodkowego układu nerwowego. Mogą one potencjalnie prowadzić do zgonu lub wiązać się z trwałymi powikłaniami, zależnymi od miejsca niedrożności. Dodatkowe czynniki ryzyka przyczyniające się do zaburzeń krzepnięcia krwi to sama choroba podstawowa, jednoczesne leczenie steroidami oraz stosowanie centralnych cewników żylnych.⁵

Należy podkreślić, że większość działań niepożądanych związanych z leczeniem kryzantaspazą ma z zasady charakter odwracalny.⁶

Szczegółowy opis działań niepożądanych

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości na kryzantaspazę mogą obejmować szeroki zakres objawów, w tym:

• Reakcje odpowiadające reakcjom anafilaktycznym:
  • niedociśnienie
  • skurcz oskrzeli/sapanie
  • hipoksja
  • zaburzenia oddychania/duszność
  • trudności w połykaniu
  • zapalenie śluzówki nosa
  • obrzęk naczynioruchowy
  • pokrzywka, wysypka, świąd, rumień
  • bladość skóry lub złe samopoczucie
• Reakcje gorączkowe:
  • dreszcze
  • uderzenia gorąca
  • nadciśnienie
  • tachykardia
  • wymioty, mdłości lub ból głowy
• Reakcje obejmujące układ mięśniowo-szkieletowy (np. ból stawów)
• Objawy skórne, takie jak plamica/wybroczyny

⁷

Zapalenie trzustki

Zapalenie trzustki wywołane L-asparaginazą, w tym kryzantaspazą, może mieć różne nasilenie. Może ograniczać się do objawów biochemicznych lub radiologicznych, może postępować do zapalenia trzustki z objawami klinicznymi, a w najcięższych przypadkach może mieć ciężkie nasilenie. Odnotowano zakończony zgonem przypadek zapalenia trzustki wywołanego produktami zawierającymi L-asparaginazę, w tym kryzantaspazą, co podkreśla poważny charakter tego powikłania.⁸

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii

W rzadkich przypadkach podczas leczenia asparaginazą, w tym kryzantaspazą, obserwowano zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Jest to stan neurologiczny, który może objawiać się bólami głowy, drgawkami, zaburzeniami świadomości, zaburzeniami widzenia i innymi objawami neurologicznymi.⁹

Immunogenność

Podobnie jak w przypadku większości białek stosowanych w celach leczniczych, u pacjentów może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA) przeciwko kryzantaspazie. Dane z badań klinicznych wskazują, że:

• W badaniu, w którym stosowano kryzantaspazę podawaną domięśniowo (Badanie ALL07P2), u 6 z 56 (11%) pacjentów doszło do wytworzenia przeciwciał przeciwko kryzantaspazie. Z tej grupy u jednego pacjenta wystąpiła reakcja nadwrażliwości (2%, 1 z 56 pacjentów).
• W badaniu, w którym stosowano kryzantaspazę podawaną dożylnie (Badanie 100EUSA12), u 4 z 30 (13,3%) pacjentów doszło do wytworzenia przeciwciał przeciwko kryzantaspazie. Z tej grupy u trzech pacjentów wystąpiła reakcja nadwrażliwości (10%, 3 z 30 pacjentów).

W żadnym z tych badań nie stwierdzono wytworzenia przeciwciał neutralizujących u pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku ADA.¹⁰

Należy pamiętać, że badania immunogenności są mocno zależne od czułości i swoistości badania, a także mogą na nie wpływać różne czynniki, takie jak: metoda oznaczenia, sposób przetwarzania próbki, czas pobrania próbki, stosowanie leków towarzyszących oraz choroba podstawowa. Z tego powodu porównanie częstości występowania przeciwciał przeciwko kryzantaspazie z częstością występowania przeciwciał przeciwko innym produktom może być mylące.¹¹

Działania niepożądane w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Częstość występowania toksyczności wątrobowej i trzustkowej oraz żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u młodzieży i młodych osób dorosłych może być wyższa, niż u dzieci. Ta obserwacja ma istotne znaczenie kliniczne i powinna być uwzględniana przy planowaniu leczenia i monitorowaniu pacjentów w tych grupach wiekowych.¹²

Inne szczególne grupy pacjentów

Nie określono żadnych szczególnych populacji pacjentów, u których profil bezpieczeństwa różnił się od profilu zdefiniowanego powyżej.¹³

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych kryzantaspazy

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie działań niepożądanych kryzantaspazy obserwowanych w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu, wraz z ich częstością występowania.<sup data-drug="Erwinase" data-section="Działania niepożądane" title="Definicje częstości: Bardzo często (≥ 1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (14

Objaśnienia do tabeli:

• ¹ W tym na przykład zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze i oportunistyczne.
• ² W tym zakończone zgonem.
• ³ Spowodowane przez zahamowanie czynności szpiku kostnego.
• ⁴ Zgłaszano również znaczny spadek masy ciała (>20%).
• ⁵ Możliwie wtórne wobec pierwotnego działania niepożądanego takiego jak hiperglikemia, hiperamonemia, encefalopatia, posocznica, incydent mózgowy, reakcje nadwrażliwości albo działania innego leku towarzyszącego.
• ⁶ W przypadku innych produktów zawierających L-asparaginazę zgłaszano neurotoksyczność niezwiązaną z podstawowym stanem klinicznym.
• ⁷ W tym związane z krwią obwodową, płucami, mózgiem (np. zakrzepica zatok), sercem (np. zawał serca), jelitami, nerkami i wątrobą.
• ⁸ W tym martwicze i krwotoczne oraz powodujące tworzenie się torbieli rzekomych.
• ⁹ Hiperalbuminemia może wywoływać objaw w postaci obrzęku obwodowego.
• ¹⁰ W tym bóle mięśniowe, bóle stawów i bóle kończyn.
• ¹¹ W tym pokrzywka, wysypka na skórze, świąd, rumień, ból, obrzęk, stwardnienie w miejscu podania.
• ¹² W przypadku innych produktów zawierających L-asparaginazę zgłaszano opóźnioną miejscową reakcję skórną obejmującą pęcherze.
• ¹³ W przypadku kryzantaspazy udokumentowano następujące objawy: obniżone stężenie antytrombiny III, aktywność białka C i białka S, obniżone stężenie fibrynogenu. Zmniejszone stężenie plazminogenu zgłaszano w przypadku L-asparaginazy uzyskiwanej z E. Coli.
• ¹⁴ W tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji.

¹⁵

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane na Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.¹⁶

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.¹⁷