Właściwości farmakokinetyczne
Kryzantaspaza

Właściwości farmakokinetyczne kryzantaspazy

Kryzantaspaza (L-asparaginaza pochodząca z Erwinia chrysanthemi) wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które są kluczowe dla jej skuteczności terapeutycznej w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL). Parametry farmakokinetyczne różnią się w zależności od drogi podania leku.¹

Okres półtrwania w zależności od drogi podania

Okres półtrwania kryzantaspazy wykazuje istotne różnice w zależności od sposobu podania preparatu. Po podaniu dożylnym okres półtrwania leku wynosi 6,4 ±0,5 godziny, natomiast po podaniu domięśniowym okres ten wydłuża się do około 16 godzin.²

Dystrybucja w organizmie

L-asparaginaza przenika w niewielkim stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego, a także jest obecna w chłonce.³ Ta ograniczona penetracja do płynu mózgowo-rdzeniowego ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście leczenia białaczek z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego.

Korelacja stężenia z eliminacją asparaginy

W badaniach wykazano, że minimalne stężenie asparaginazy w surowicy wynoszące >0,1 IU/ml koreluje z eliminacją asparaginy (stężenie asparaginy <0,4 mcg/ml lub 3 μM). To minimalne stężenie jest wartością predykcyjną skuteczności terapeutycznej leku.^{0,1 IU/ml koreluje z eliminacją asparaginy (asparagina 4}

Badania farmakokinetyczne kryzantaspazy

Badanie dotyczące podania domięśniowego

Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie AALL07P2 metodą otwartej próby w jednej grupie, oceniające bezpieczeństwo i farmakologię kliniczną kryzantaspazy podawanej domięśniowo. W badaniu uczestniczyło 48 pacjentów z ALL w wieku od 2 do 18 lat. Głównym punktem końcowym było określenie odsetka pacjentów, u których stwierdzono minimalne stężenie asparaginazy w surowicy wynoszące co najmniej 0,1 IU/ml.⁵

Wyniki badania wykazały, że po podaniu domięśniowym dawki 25 000 IU/m² powierzchni ciała w pierwszym cyklu leczenia, aktywność asparaginazy w surowicy utrzymywała się na poziomie powyżej 0,1 IU/ml u 92,5% pacjentów po 48 godzinach od podania, a u 88,5% pacjentów po 72 godzinach od podania.⁶

Badanie dotyczące podania dożylnego

Przeprowadzono także wieloośrodkowe badanie 100EUSA12 dotyczące farmakokinetyki kryzantaspazy podawanej dożylnie, metodą otwartej próby w jednej grupie. Uczestniczyło w nim 24 pacjentów z ALL w wieku od 1 roku do 17 lat. Głównym celem badania było określenie odsetka pacjentów z minimalnym stężeniem asparaginazy w surowicy po dwóch dniach (stężenie po 48 godzinach oceniane po podaniu piątej dawki) wynoszącym ≥0,1 IU/ml w czasie pierwszych dwóch tygodni leczenia kryzantaspazą. Badanie przeprowadzono u pacjentów z ALL/LBL, u których wystąpiła nadwrażliwość na natywną asparaginazę pochodzącą z E. coli, pegaspargazę albo kalaspargazę pegol.⁷

Kryzantaspazę podawano w dawce 25 000 IU/m² powierzchni ciała dożylnie przez okres dłuższy niż godzina. W pierwszym cyklu leczenia aktywność asparaginazy w surowicy utrzymywała się na poziomie ≥0,1 IU/ml u 83% pacjentów po 48 godzinach od podania piątej dawki (główny punkt końcowy). Po 72 godzinach od podania szóstej dawki aktywność ta utrzymywała się na poziomie ≥0,1 IU/ml u 43% pacjentów (drugorzędowy punkt końcowy).⁸

Przeciwciała neutralizujące

Przy stosowaniu wielokrotnych dawek kryzantaspazy, podobnie jak w przypadku innych preparatów zawierających L-asparaginazę, zgłaszano wykształcenie się swoistych przeciwciał neutralizujących. Przeciwciała te mogą osłabiać działanie L-asparaginazy, co jest istotnym czynnikiem wpływającym na skuteczność terapii.⁹

Działanie na płyn mózgowo-rdzeniowy

Przeprowadzono również badania oceniające stężenie L-asparaginy w płynie mózgowo-rdzeniowym po podaniu kryzantaspazy. Po podaniu domięśniowym dawki 25 000 IU/m² powierzchni ciała kryzantaspazy raz na tydzień przez 16 tygodni zaobserwowano, że stężenie L-asparaginy w płynie mózgowo-rdzeniowym było niewykrywalne u:

• 5 z 8 dzieci (62,5%) po trzech dniach od podania ostatniej dawki
• 2 z 8 dzieci (25%) po podaniu piątej i szóstej dawki podczas ponownego leczenia indukcyjnego

¹⁰

Porównanie parametrów farmakokinetycznych w zależności od drogi podania

Powyższe zestawienie jasno pokazuje różnice w profilach farmakokinetycznych kryzantaspazy w zależności od drogi podania. Preparat Crisantaspase Porton Biopharma, zawierający 10 000 IU kryzantaspazy w postaci liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu, wykazuje dłuższy okres półtrwania i lepszą aktywność enzymatyczną po podaniu domięśniowym w porównaniu z podaniem dożylnym.¹¹