Właściwości farmakokinetyczne
Klomipramina

Właściwości farmakokinetyczne klomipraminy

Klomipramina, substancja czynna zawarta w produktach leczniczych Anafranil (tabletki powlekane 10 mg i 25 mg) oraz Anafranil SR 75 (tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu 75 mg), charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tej substancji z organizmu.¹

Proces wchłaniania klomipraminy

Klomipramina jest całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Znaczący jest jednak efekt pierwszego przejścia w wątrobie, który prowadzi do powstania aktywnego metabolitu – demetyloklomipraminy. W związku z tym, biodostępność układowa klomipraminy wynosi około 50%. Istotne jest to, że spożycie pokarmu nie wpływa znacząco na biodostępność klomipraminy, może jedynie nieznacznie opóźnić początek wchłaniania substancji oraz wydłużyć czas do osiągnięcia maksymalnych stężeń we krwi.²

Warto podkreślić, że tabletki powlekane Anafranil i tabletki o przedłużonym uwalnianiu Anafranil SR 75 są równoważne biologicznie w odniesieniu do ilości wchłanianej klomipraminy. Oznacza to, że obie postacie leku dostarczają do organizmu taką samą ilość substancji czynnej, mimo różnic w farmakokinetyce uwalniania.³

Stężenia osoczowe klomipraminy

Podczas przyjmowania klomipraminy w stałej dawce dobowej (w formie produktów Anafranil lub Anafranil SR 75), stężenia tej substancji w osoczu w stanie stacjonarnym wykazują znaczną zmienność międzyosobniczą. Po podaniu dobowej dawki 75 mg, czy to w postaci tabletek powlekanych 25 mg (3 razy na dobę), czy tabletek o przedłużonym uwalnianiu 75 mg (raz na dobę), stężenia klomipraminy w osoczu w stanie stacjonarnym mieszczą się w szerokim zakresie od około 20 ng/ml do 175 ng/ml.⁴

Stężenia aktywnego metabolitu – demetyloklomipraminy – w stanie stacjonarnym charakteryzują się podobnym zakresem, jednak po podaniu 75 mg klomipraminy na dobę są one o 40-85% większe niż stężenia substancji macierzystej.⁵

Dystrybucja klomipraminy w organizmie

Klomipramina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 97,6%. Pozorna objętość dystrybucji tej substancji wynosi około 12-17 l/kg masy ciała, co wskazuje na znaczące przenikanie do tkanek.⁶

Stężenia klomipraminy w płynie mózgowo-rdzeniowym są stosunkowo niskie i wynoszą około 2% stężeń obserwowanych w osoczu. Istotne z punktu widzenia klinicznego jest to, że klomipramina przenika do mleka matki, osiągając w nim stężenia zbliżone do stężeń w osoczu.⁷

Metabolizm klomipraminy

Główny szlak metabolizmu klomipraminy polega na demetylacji z utworzeniem czynnego metabolitu – N-demetyloklomipraminy. Ten proces zachodzi dzięki działaniu kilku enzymów cytochromu P450, głównie CYP3A4, CYP2C19 i CYP1A2.⁸

Dalsze przemiany metaboliczne obejmują:

• Hydroksylację klomipraminy i N-demetyloklomipraminy do 8-hydroksyklomipraminy lub 8-hydroksy-N-demetyloklomipraminy
• Hydroksylację klomipraminy w położeniu 2
• Dalszą demetylację N-demetyloklomipraminy z utworzeniem didemetyloklomipraminy

⁹

Powstałe 2- i 8-hydroksymetabolity ulegają następnie sprzęganiu i są wydalane głównie w postaci glukuronidów w moczu. Warto odnotować, że eliminacja czynnych komponentów, czyli klomipraminy i N-demetyloklomipraminy, poprzez utworzenie 2- i 8-hydroksyklomipraminy jest katalizowana przez enzym CYP2D6.¹⁰

Należy zaznaczyć, że aktywność 8-hydroksymetabolitów w warunkach in vivo nie została dokładnie określona.¹¹

Eliminacja klomipraminy z organizmu

Klomipramina jest eliminowana z krwi ze średnim okresem półtrwania wynoszącym 21 godzin, przy czym obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą (wahania w zakresie 12-36 godzin). Demetyloklomipramina, główny aktywny metabolit, charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania, wynoszącym średnio 36 godzin.¹²

Drogi wydalania klomipraminy przedstawiają się następująco:

• Około dwie trzecie jednorazowo podanej dawki klomipraminy wydala się z moczem w postaci związków sprzężonych, rozpuszczalnych w wodzie
• Około jedna trzecia dawki jest wydalana z kałem
• Ilość klomipraminy wydalanej z moczem w postaci niezmienionej wynosi około 2% podanej dawki
• Ilość N-demetyloklomipraminy wydalanej z moczem w postaci niezmienionej wynosi około 0,5% podanej dawki

¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na zmniejszony klirens metaboliczny, stężenia klomipraminy w osoczu po podaniu jakiejkolwiek dawki są większe niż u pacjentów z młodszych grup wiekowych. Należy to uwzględnić przy doborze dawki w tej grupie wiekowej.¹⁴

Wpływ zaburzenia czynności wątroby i nerek na właściwości farmakokinetyczne klomipraminy nie został dotychczas dokładnie ustalony w badaniach klinicznych. Biorąc jednak pod uwagę znaczący udział wątroby w metabolizmie tego leku oraz wydalanie metabolitów przez nerki, należy zachować ostrożność przy stosowaniu klomipraminy u pacjentów z upośledzeniem funkcji tych narządów.¹⁵

Porównanie formulacji o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu

Produkty lecznicze Anafranil (tabletki powlekane) i Anafranil SR 75 (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) różnią się profilem uwalniania substancji czynnej, ale są równoważne biologicznie pod względem całkowitej ilości wchłanianej klomipraminy. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Anafranil SR 75) umożliwiają podawanie raz na dobę, podczas gdy tabletki powlekane wymagają dawkowania trzy razy na dobę dla osiągnięcia podobnych stężeń w stanie stacjonarnym.¹⁶