Interakcje
Klomipramina

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Klomipramina, jako trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny, wchodzi w liczne, klinicznie istotne interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne z wieloma grupami leków. Interakcje te mogą prowadzić do nasilenia działania klomipraminy, zmniejszenia jej skuteczności terapeutycznej lub zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Inhibitory MAO

Jednoczesne stosowanie klomipraminy z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) jest przeciwwskazane. Terapia produktem Anafranil nie powinna być rozpoczynana przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia inhibitorami MAO. Analogicznie, inhibitorów MAO nie należy stosować przez co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu terapii klomipraminą. Jednoczesne stosowanie tych leków wiąże się z ryzykiem wystąpienia ciężkich objawów, takich jak przełom nadciśnieniowy, hiperpireksja, drgawki kloniczne mięśni, napady padaczkowe, pobudzenie, majaczenie oraz śpiączka.²

W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO-A, takich jak moklobemid, istnieją dane wskazujące na możliwość podania klomipraminy już po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki moklobemidu. Jednakże przed zastosowaniem inhibitora MAO-A po zakończeniu terapii klomipraminą, należy bezwzględnie przestrzegać dwutygodniowego okresu karencji.³

Warto podkreślić, że w warunkach in vivo jednoczesne podawanie inhibitorów MAO, które są także silnymi inhibitorami CYP2D6, wraz z klomipraminą jest ściśle przeciwwskazane.⁴

Leki blokujące receptory adrenergiczne

Klomipramina może osłabiać lub całkowicie znosić hipotensyjne działanie niektórych leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak guanetydyna, betanidyna, rezerpina, klonidyna i alfa-metyldopa. U pacjentów, którzy wymagają jednoczesnego leczenia nadciśnienia tętniczego, zaleca się stosowanie leków hipotensyjnych o innym mechanizmie działania, np. leków rozszerzających naczynia lub leków blokujących receptory β-adrenergiczne.⁵

Leki sympatykomimetyczne

Anafranil może nasilać działanie leków sympatykomimetycznych na układ sercowo-naczyniowy. Dotyczy to takich substancji jak adrenalina, noradrenalina, izoprenalina, efedryna i fenylefryna, które często występują w miejscowych środkach znieczulających.⁶

Leki o działaniu hamującym na OUN

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, w tym klomipramina, mogą potęgować działanie alkoholu oraz innych środków o działaniu hamującym na ośrodkowy układ nerwowy. Do tej grupy należą m.in. barbiturany, benzodiazepiny oraz środki stosowane do znieczulenia ogólnego.⁷

Leki neuroleptyczne

Klomipramina może nasilać działanie leków neuroleptycznych (np. pochodnych fenotiazyny) na źrenicę oka, ośrodkowy układ nerwowy, jelita i pęcherz moczowy. Jednoczesne leczenie neuroleptykami może również prowadzić do zwiększenia osoczowych stężeń trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, obniżenia progu drgawkowego i wystąpienia drgawek. Szczególnie niebezpieczne jest jednoczesne stosowanie z tiorydazyną, które może wywoływać ciężkie zaburzenia rytmu serca.⁸

Leki antycholinergiczne

Klomipramina może nasilać działanie leków o właściwościach antycholinergicznych, takich jak leki stosowane w leczeniu choroby Parkinsona, leki przeciwhistaminowe, pochodne atropiny czy pochodne biperydenu. Wzmocnienie działania antycholinergicznego może dotyczyć wpływu na źrenicę oka, ośrodkowy układ nerwowy, jelita i pęcherz moczowy.⁹

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

Równoczesne stosowanie klomipraminy z lekami z grupy SSRI może prowadzić do addytywnego działania na układ serotoninergiczny, co zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego.¹⁰

Leki moczopędne

Stosowanie leków moczopędnych może prowadzić do hipokaliemii, która z kolei zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QTc i wystąpienia potencjalnie zagrażających życiu arytmii typu torsades de pointes. Przed rozpoczęciem terapii klomipraminą należy skorygować istniejącą hipokaliemię.¹¹

Środki serotoninergiczne

Równoczesne stosowanie klomipraminy z innymi lekami o działaniu serotoninergicznym zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Do leków tych należą selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), inne trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, buprenorfina oraz lit. W przypadku fluoksetyny należy zachować szczególną ostrożność i przestrzegać zalecanego okresu wypłukiwania wynoszącego od dwóch do trzech tygodni przed rozpoczęciem i po zakończeniu leczenia tym lekiem.¹²

Interakcje farmakokinetyczne

Metabolizm klomipraminy przebiega głównie poprzez demetylację, w wyniku której powstaje aktywny metabolit – N-demetyloklomipramina. Następnie zarówno klomipramina, jak i jej metabolit ulegają hydroksylacji i dalszemu sprzęganiu. W procesie demetylacji uczestniczy kilka izoenzymów cytochromu P450, głównie CYP3A4, CYP2C19 i CYP1A2. Natomiast eliminacja obu aktywnych związków zachodzi poprzez hydroksylację, katalizowaną przez CYP2D6.¹³

Jednoczesne podawanie inhibitorów CYP2D6 może prowadzić do około 3-krotnego zwiększenia stężenia zarówno klomipraminy, jak i jej aktywnego metabolitu, co wynika ze spowolnienia metabolizmu.¹⁴

Z kolei jednoczesne podawanie inhibitorów CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia klomipraminy przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia N-demetyloklomipraminy, co niekoniecznie musi wpływać na całkowitą skuteczność farmakologiczną leku.¹⁵

Leki przeciwarytmiczne

Leki przeciwarytmiczne, takie jak chinidyna i propafenon, które są silnymi inhibitorami CYP2D6, nie powinny być stosowane jednocześnie z klomipraminą ze względu na ryzyko zwiększenia jej stężenia w osoczu.¹⁶

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)

Leki z grupy SSRI, które są inhibitorami CYP2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna, sertralina) lub inhibitorami innych izoenzymów, w tym CYP1A2 i CYP2C19 (np. fluwoksamina), mogą zwiększać osoczowe stężenia klomipraminy, co może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych. Szczególnie silny wpływ na stężenie klomipraminy wykazuje fluwoksamina – jej jednoczesne stosowanie może powodować około 4-krotny wzrost stężenia klomipraminy w surowicy w stanie stacjonarnym, przy jednoczesnym około 2-krotnym zmniejszeniu stężenia N-demetyloklomipraminy.¹⁷

Antagoniści receptora histaminowego H2

Jednoczesne podawanie cymetydyny, która jest inhibitorem kilku enzymów P450 (w tym CYP2D6 i CYP3A4), może zwiększać osoczowe stężenia trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. W takich przypadkach należy rozważyć zmniejszenie dawki klomipraminy.¹⁸

Estrogeny

Mimo że estrogeny nie są uważane za inhibitory CYP2D6 (głównego enzymu uczestniczącego w eliminacji klomipraminy), w kilku przypadkach jednoczesnego stosowania dużych dawek estrogenów (50 mikrogramów na dobę) z innym trójpierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym – imipraminą, odnotowano nasilenie działań niepożądanych i zwiększenie odpowiedzi terapeutycznej. Zależność między tymi obserwacjami a klomipraminą oraz mniejszymi dawkami estrogenów nie jest jasna. Zaleca się jednak monitorowanie odpowiedzi terapeutycznej na klomipraminę u pacjentów jednocześnie przyjmujących duże dawki estrogenów (50 mikrogramów na dobę), gdyż może być konieczna modyfikacja dawki leku przeciwdepresyjnego.¹⁹

Metylfenidat

Metylfenidat może zwiększać stężenia trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych poprzez potencjalne hamowanie ich metabolizmu. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków może być konieczne zmniejszenie dawki klomipraminy.²⁰

Leki przeciwzakrzepowe

Niektóre trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe leków z grupy kumaryny, takich jak warfaryna, prawdopodobnie poprzez hamowanie ich metabolizmu (CYP2C9). Mimo braku bezpośrednich dowodów na zdolność klomipraminy do hamowania metabolizmu warfaryny, w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów protrombinowych krwi.²¹

Leki indukujące enzymy cytochromu P450

Jednoczesne stosowanie leków, które indukują enzymy cytochromu P450, szczególnie CYP3A4, CYP2C19 i/lub CYP1A2, może nasilać metabolizm klomipraminy i zmniejszać jej skuteczność terapeutyczną. Do induktorów tych enzymów należą m.in.:

• Induktory CYP3A i CYP2C: ryfampicyna, leki przeciwdrgawkowe (np. barbiturany, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina)
• Induktory CYP1A2: nikotyna i inne składniki dymu papierosowego

²²

U osób palących tytoń stężenia klomipraminy w stanie stacjonarnym mogą być nawet dwukrotnie niższe niż u osób niepalących, przy czym stężenie metabolitu N-demetyloklomipraminy pozostaje niezmienione.²³

Inhibicja CYP2D6 przez klomipraminę

Klomipramina jest także inhibitorem aktywności CYP2D6 zarówno in vitro (Ki = 2,2 mikroM), jak i in vivo. W konsekwencji może powodować zwiększenie stężeń jednocześnie podawanych leków, które są głównie metabolizowane przez CYP2D6, szczególnie u osób z fenotypem szybkiego metabolizmu.²⁴

Interakcje z alkoholem

Klomipramina, podobnie jak inne trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może znacząco nasilać działanie hamujące alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy. Równoczesne spożywanie alkoholu podczas leczenia klomipraminą może prowadzić do:

• Nadmiernej sedacji i senności
• Zaburzeń koordynacji psychoruchowej
• Obniżonej sprawności psychofizycznej
• Zwiększonego ryzyka upadków, zwłaszcza u osób starszych
• Nasilenia działania hipotensyjnego i ryzyka omdleń ortostatycznych
• Zaburzeń funkcji poznawczych
• Zwiększenia toksyczności wątrobowej

²⁵

Należy stanowczo odradzać pacjentom spożywanie alkoholu podczas terapii klomipraminą ze względu na istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, a także możliwość obniżenia skuteczności leczenia przeciwdepresyjnego.²⁶

Tabela interakcji klomipraminy z innymi lekami