Właściwości farmakokinetyczne
Ketoprofen

Właściwości farmakokinetyczne ketoprofenu – wprowadzenie

Ketoprofen to niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ) z grupy pochodnych kwasu propionowego, który wykazuje działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe. Właściwości farmakokinetyczne ketoprofenu różnią się w zależności od postaci farmaceutycznej, drogi podania oraz formy chemicznej substancji. W niniejszym artykule przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych ketoprofenu, z uwzględnieniem różnych dróg podania i specjalnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie ketoprofenu

Podanie doustne

Ketoprofen charakteryzuje się dobrym i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym biodostępność ketoprofenu wynosi około 90%.^{2 3}

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) oraz wartość maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) zależą od postaci farmaceutycznej:

• Kapsułki, tabletki powlekane – maksymalne stężenie w surowicy występuje w 60 do 90 minut po podaniu doustnym⁴
• Po doustnym podaniu 100 mg ketoprofenu największe stężenie w osoczu (10,1 µg/ml) osiągane jest po 1,22 godziny⁵
• Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu – maksymalne stężenie we krwi występuje po około 7 godzinach⁶
• Tabletki o przedłużonym uwalnianiu – czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy wynosi od 0,5 do 3 godzin po podaniu dawek pojedynczych i dawek wielokrotnych⁷

Formulacje specjalne – ketoprofen z lizyną

Sól lizynowa ketoprofenu jest lepiej rozpuszczalna niż postać kwasowa, co przekłada się na szybsze wchłanianie substancji.⁸ W przypadku granulatu do sporządzania roztworu doustnego zawierającego ketoprofen z lizyną:

• Terapeutyczne stężenie w osoczu obserwuje się już po 3 minutach⁹
• W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym z udziałem 69 pacjentów, stężenie maksymalne w osoczu wynoszące 2,77 μg/ml (SD 0.82 μg/ml) uzyskano w czasie 15-30 minut po podaniu¹⁰

Podanie parenteralne

Po podaniu domięśniowym maksymalne stężenie ketoprofenu w osoczu występuje po 20-30 minutach.¹¹ Po domięśniowym podaniu ketoprofenu w pojedynczej dawce 100 mg, lek osiągał największe stężenie w osoczu (1,3 µg/ml) w ciągu 2 godzin po podaniu.¹²

W przypadku podania dożylnego, średnie stężenie ketoprofenu w osoczu po upływie 5 minut od wlewu dożylnego i 4 minut po zakończeniu podawania wynosi 26,4 ± 5,4 mikrogramów/ml.¹³

Podanie doodbytnicze

Po podaniu doodbytniczym maksymalne stężenie ketoprofenu w surowicy występuje w 45 do 60 min.¹⁴ Dostępność ogólnoustrojowa wynosi ponad 70% po podaniu doodbytniczym.¹⁵

Podanie miejscowe

W przypadku stosowania ketoprofenu miejscowo na skórę w postaci żelu czy aerozolu, wchłanianie jest znacznie ograniczone:

• Wchłanianie ketoprofenu do krwioobiegu przez skórę zachodzi bardzo powoli. Po 5 do 8 godzinach od miejscowego podania dawki 50 mg do 150 mg ketoprofenu, stężenie ketoprofenu w osoczu wynosi od 0,08 do 0,15 μg/ml¹⁶
• Dostępność biologiczna ketoprofenu po zastosowaniu miejscowym wynosi około 5% w porównaniu do postaci ketoprofenu podawanych doustnie¹⁷
• Stężenie w osoczu po zastosowaniu miejscowym jest około 60-krotnie mniejsze niż po podaniu doustnym¹⁸

Czynniki wpływające na wchłanianie

Wpływ pokarmu na wchłanianie ketoprofenu:

• Pokarm spowalnia szybkość wchłaniania i zmniejsza nieco maksymalne stężenie w surowicy (Cmax), nie wpływa jednak na biodostępność ketoprofenu¹⁹
• Pożywienie z zawartością tłuszczu nie wpływa ani na dostępność biologiczną ketoprofenu, ani na wartość jego maksymalnego stężenia w osoczu, jednak maksymalne stężenie w osoczu lek osiąga z opóźnieniem²⁰

Inne czynniki:

• Leki neutralizujące nie wpływają na wchłanianie ketoprofenu²¹
• Wchłanianie ketoprofenu wzrasta liniowo w zakresie dawek 75-200 mg²²

Dystrybucja ketoprofenu

Wiązanie z białkami osocza

Ketoprofen charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza:

• Większość źródeł wskazuje, że ketoprofen wiąże się w 99% z białkami osocza, głównie z albuminami^{23 24}
• Niektóre źródła podają wartość 95-99%²⁵
• Ketoprofen-SF wskazuje wartość około 99%²⁶

Objętość dystrybucji

Objętość dystrybucji ketoprofenu jest stosunkowo mała:

• Objętość dystrybucji wynosi około 0,1 do 0,2 l/kg^{27 28}
• Profenid podaje wartość objętości dystrybucji około 7 l (co jest zgodne przy uwzględnieniu średniej masy ciała)²⁹

Przenikanie do tkanek i płynów ustrojowych

Ketoprofen wykazuje dobrą penetrację do tkanek i płynów stawowych:

• Ketoprofen przenika do płynu maziowego oraz przestrzeni stawowych: torebki stawowej, maziówki i tkanek ścięgnistych³⁰
• Po 3 godzinach od podania ketoprofenu w dawce 100 mg jego stężenie w osoczu wynosi około 2,9 µg/ml, a w płynie stawowym 1,5 μg/ml. Po 9 godzinach stężenia te wynoszą odpowiednio 0,3 µg/ml i 0,8 μg/ml³¹
• Oznacza to, że ketoprofen powoli przenika do płynu maziowego i powoli jest z niego usuwany, podczas gdy jego stężenie w osoczu zmniejsza się szybciej³²

Dodatkowo ketoprofen przenika również do:

• Płynu mózgowo-rdzeniowego³³
• Przez barierę łożyskową³⁴
• Do migdałków (po podaniu ogólnym)³⁵

Metabolizm ketoprofenu

Ketoprofen jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, głównie poprzez dwa procesy:³⁶

• Sprzęganie z kwasem glukuronowym – główna droga metabolizmu^{37 38}
• Hydroksylacja – zachodzi w mniejszym stopniu³⁹

Mniej niż 1% ketoprofenu jest wydalane w postaci niezmienionej.^{40 41}

Powstający w procesie metabolizmu glukuronid ketoprofenu jest niestabilnym metabolitem, który stanowi potencjalny rezerwuar substancji macierzystej. Może to mieć znaczenie u pacjentów z niewydolnością nerek, u których związek powstały w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym może kumulować się w surowicy i ulegać przekształceniu z powrotem do związku macierzystego.⁴²

Istnieją doniesienia, że glukuronidy obecne są tylko w niewielkiej ilości w osoczu zdrowych osób dorosłych, a większą ich ilość stwierdza się u osób w podeszłym wieku (prawdopodobnie na skutek zmniejszonego wydalania nerkowego).⁴³

Metabolity ketoprofenu są nieaktywne farmakologicznie.⁴⁴

Eliminacja ketoprofenu

Drogi eliminacji

Ketoprofen i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki:

• Około 75-90% dawki ketoprofenu jest wydalane w moczu po 5 dniach od podania^{45 46}
• 50% podanej dawki jest wydalane w moczu w ciągu 6 godzin od podania⁴⁷
• Około 1-8% dawki ketoprofenu jest wydalane z kałem⁴⁸

Parametry eliminacji

Okres półtrwania ketoprofenu w fazie eliminacji wynosi:

• Około 1-4 godziny według większości źródeł⁴⁹
• Około 2 godziny według Ketonalu⁵⁰
• Około 3 godziny według Ketonalu forte SR⁵¹
• 1,5-2,5 godziny, ale może również wynosić 8 godzin według Ketolek⁵²

Klirens ketoprofenu:

• Klirens osoczowy ketoprofenu wynosi około 1,0-1,6 ml/min/kg⁵³
• Klirens ketoprofenu z osocza wynosi około 0,08 l/kg/godzinę⁵⁴
• Wartości klirensu osoczowego zawierają się w przedziale od 0,06 do 0,08 l/kg m.c./h⁵⁵

Farmakokinetyka ketoprofenu w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się następujące zmiany farmakokinetyki ketoprofenu:

• Wchłanianie ketoprofenu nie zmienia się^{56 57}
• Ulega wydłużeniu okres półtrwania produktu leczniczego (3 godziny)⁵⁸
• Zmniejsza się klirens nerkowy i osoczowy⁵⁹

Metabolizm i wydalanie leku zachodzą wolniej u osób w podeszłym wieku, ma to jednak znaczenie kliniczne tylko u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁶⁰

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się następujące zmiany farmakokinetyki ketoprofenu:

• Zmniejsza się klirens nerkowy i osoczowy⁶¹
• Ulega wydłużeniu okres półtrwania produktu leczniczego, proporcjonalnie do ciężkości niewydolności nerek⁶²
• U pacjentów z niewydolnością nerek ketoprofen wydalany jest wolniej, a jego biologiczny okres półtrwania jest wydłużony o 1 godzinę⁶³
• U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek całkowity klirens jest wydłużony proporcjonalnie do stopnia zaburzeń czynności nerek⁶⁴

W ciężkiej niewydolności nerek wymagane jest zmniejszenie dawki leku.⁶⁵

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się następujące zmiany farmakokinetyki ketoprofenu:

• Nie ulega zmianie klirens osoczowy i okres półtrwania w fazie eliminacji⁶⁶
• Około dwukrotnie zwiększa się ilość produktu leczniczego niezwiązanego z białkami (prawdopodobnie na skutek hipoalbuminemii)^{67 68}
• Ketoprofen może gromadzić się w tkankach⁶⁹

Dzieci i młodzież

Profil kinetyczny ketoprofenu u dzieci nie różni się od profilu kinetycznego obserwowanego u dorosłych.^{70 71}

Farmakokinetyka specjalnych postaci farmaceutycznych ketoprofenu

Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu

W przypadku tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu Bi-Profenid (150 mg), ketoprofen jest wchłaniany z dwóch warstw tabletki:

• Z warstwy białej (szybko uwalniającej lek) z szybkością zbliżoną do wchłaniania produktów leczniczych zawierających ketoprofen o standardowym wchłanianiu w soku żołądkowym; maksymalne stężenie ketoprofenu w surowicy występuje w 1,21 ± 0,88 godziny po podaniu doustnym i wynosi 7,72 ± 1,6 mg/l⁷²
• Uwalnianie ketoprofenu z warstwy żółtej, opornej na działanie kwasu żołądkowego powoduje stopniowe wchłanianie substancji czynnej. Stężenie ketoprofenu osiąga stałą wartość po 45 do 90 minut od podania doustnego produktu leczniczego, a po trzech godzinach stężenie ketoprofenu w surowicy po podaniu tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, przewyższało stężenie ketoprofenu jakie obserwowano po podaniu kapsułek o standardowym uwalnianiu⁷³

Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu

Ketonal DUO (150 mg) zawiera dwa rodzaje peletek: 60% peletek standardowych (białe) i 40% powlekanych (żółte). Ketoprofen jest szybko uwalniany z białych peletek i powoli z peletek żółtych. W ten sposób zapewnione jest zarówno natychmiastowe, jak i przedłużone uwalnianie.⁷⁴

Miejscowe zastosowanie

W przypadku zastosowania miejscowego (żele, aerozole):

• Stężenie ketoprofenu w tkankach w okolicy miejsca podania (błona maziowa, torebka stawowa, tkanka wewnątrztorebkowa, tkanka tłuszczowa) jest podobne jak po podaniu doustnym, natomiast stężenie w osoczu jest około 60-krotnie mniejsze⁷⁵
• Średni okres półtrwania ketoprofenu po wielokrotnym użyciu wynosi 17 godzin⁷⁶
• Po wielokrotnym zastosowaniu produktu leczniczego Ketospray Forte na skórę, uzyskano maksymalne stężenia ketoprofenu w osoczu 16 do 25 razy mniejsze (132 ± 71 ng/ml) od stężeń stwierdzanych po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki ketoprofenu (1000 – 5000 ng/ml)⁷⁷

Aerozol do stosowania w jamie ustnej

U ludzi po podaniu soli lizynowej ketoprofenu w dawce 160 mg w postaci płynu do płukania ust, stężenie ketoprofenu we krwi jest bardzo niskie (poniżej 400 ng/ml) i niewystarczające do wywołania ogólnoustrojowych efektów farmakologicznych.⁷⁸