Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ketoprofen

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ketoprofenu

Ketoprofen jest substancją czynną z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), szeroko stosowaną w lecznictwie. Dostępne dane przedkliniczne z badań na zwierzętach dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, oceny potencjalnego działania mutagennego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym

Wartość LD₅₀ dla ketoprofenu po podaniu doustnym jest zróżnicowana w zależności od gatunku zwierząt doświadczalnych i wynosi:²

• u myszy – 360 mg/kg masy ciała
• u szczurów – 160 mg/kg masy ciała
• u świnek morskich – 1300 mg/kg masy ciała

³

W przypadku ketoprofenu z lizyną po podaniu doustnym LD₅₀ wynosi 102 mg/kg u szczurów i 444 mg/kg u myszy, co odpowiada 30-120-krotności aktywnej dawki o działaniu przeciwzapalnym i przeciwbólowym u tych zwierząt. Po podaniu dootrzewnowym LD₅₀ ketoprofenu z lizyną u szczurów i myszy wynosiła odpowiednio 104 i 610 mg/kg.⁴

Dla ketoprofenu z lizyną w postaci aerozolu substancja czynna wykazuje nieznaczne działanie toksyczne: dawka LD₅₀ zależy od drogi podania i wynosi około 300 mg/kg u szczurów, co 80–100 razy przewyższa dawkę wykazującą aktywność przeciwzapalną i przeciwbólową.⁵

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksykologiczne przeprowadzono u różnych gatunków zwierząt doświadczalnych, w tym myszy, szczurów, psów i ssaków naczelnych innych niż człowiek, przez okres do 18 miesięcy. Główne skutki toksycznego działania ketoprofenu obserwowano przy zastosowaniu wyższych dawek:⁶

• powyżej 4,5 mg/kg/dobę u szczurów
• około 3 mg/kg/dobę u psów
• 9 mg/kg/dobę u ssaków naczelnych innych niż człowiek

⁷

Przy powyższych dawkach zaobserwowano zmiany w przewodzie pokarmowym, w tym nadżerki, owrzodzenia i wrzody prowadzące do perforacji, które stawały się bardziej widoczne i występowały częściej po zastosowaniu większych dawek. U szczurów po zastosowaniu najwyższej dawki 24 mg/kg/dobę odnotowano zmiany w kanalikach nerkowych z martwicą brodawek nerkowych.⁸

W badaniu trwającym 4 tygodnie, ketoprofen podawano doustnie szczurom w dawkach 2 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. lub 18 mg/kg mc. W grupie otrzymującej najwyższą dawkę (18 mg/kg mc.) 10% zwierząt padło pomiędzy 6. a 30. dniem badania, a u niektórych wystąpiło owrzodzenie błony śluzowej jelit. U psów otrzymujących tę samą dawkę obserwowano jedynie owrzodzenie żołądka, przy czym wszystkie zwierzęta przeżyły. Dla porównania, zastosowanie indometacyny w dawce 6 mg/kg mc. spowodowało, że 50% zwierząt padło lub zostało uśmierconych, a po dawce 18 mg/kg mc. padły lub zostały uśmiercone wszystkie zwierzęta.⁹

W badaniu trwającym 6 miesięcy szczurom podawano ketoprofen w dawce 3 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. lub 9 mg/kg mc. Po 8 tygodniach padło lub zostało uśmierconych 53% samców otrzymujących dawkę 6 mg/kg mc. oraz 67% samców i 20% samic szczurów otrzymujących dawkę 9 mg/kg mc. U zwierząt otrzymujących dawkę 9 mg/kg mc. obserwowano zmniejszenie stężenia białka w osoczu oraz zwiększenie masy śledziony i wątroby. Nie odnotowano istotnych zmian w badaniu histopatologicznym tkanek zwierząt, które przeżyły eksperyment.¹⁰

W przypadku ketoprofenu z lizyną, długotrwałe podawanie doustne u szczurów, psów i małp w dawkach równych lub większych od zalecanych dawek leczniczych nie powodowało wystąpienia żadnych działań toksycznych. Po podaniu dużych dawek stwierdzano jednak zmiany dotyczące przewodu pokarmowego i nerek, związane ze znanymi działaniami niepożądanymi wywoływanymi u zwierząt przez niesteroidowe leki przeciwzapalne.¹¹

W badaniach tolerancji przeprowadzonych na królikach wykazano, że ketoprofen podawany doodbytniczo jest lepiej tolerowany niż podawany doustnie. Dodatkowo wykazano, że ketoprofen z lizyną podawany domięśniowo był dobrze tolerowany.¹²

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Badania działania rakotwórczego i mutagennego ketoprofenu wykazały, że substancja ta jest pozbawiona działania rakotwórczego i mutagennego.¹³ Ketoprofen został poddany standardowym testom in vitro i in vivo dotyczącym mutagenności, a uzyskane wyniki nie wykazały działania mutagennego.¹⁴

Długotrwałe badania prowadzone na szczurach i myszach nie wykazały potencjalnego działania kancerogennego ketoprofenu.^{15 16}

Badania ketoprofenu z lizyną również nie wykazały działania mutagennego w testach genotoksyczności in vitro i in vivo.¹⁷ W badaniach rakotwórczości na myszach i szczurach nie stwierdzono również, aby ketoprofen z lizyną miał działanie rakotwórcze.¹⁸

Ketoprofen w czystej postaci nie jest chemicznie spokrewniony z produktami leczniczymi o znanym działaniu rakotwórczym.¹⁹

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Badania na zarodkach i płodach szczurów, myszy i królików nie wykazały działania teratogennego ketoprofenu.²⁰ U królików po zastosowaniu dawki powyżej 6 mg/kg/dobę zaobserwowano jednak niewielką embriotoksyczność.²¹

W dawce ≥ 6 mg/kg mc./dobę ketoprofen może prowadzić do zaburzeń dotyczących zagnieżdżenia, płodności oraz porodu u samic szczura.²² U samic szczurów, którym podawano 6 mg/kg mc. do 9 mg/kg mc. na dobę, stwierdzano zmniejszenie liczby miejsc implantacji.²³

U samców szczurów i psów nastąpiło zahamowanie spermatogenezy po podaniu ketoprofenu. U psów i samców małp podanie ketoprofenu w dużych dawkach spowodowało zmniejszenie masy jąder.²⁴

U myszy, którym podawano ketoprofen w dawce do 12 mg/kg mc. na dobę oraz u szczurów otrzymujących dawkę do 9 mg/kg mc. na dobę nie obserwowano działania teratogennego lub szkodliwego działania na płód. U samic królików ketoprofen w dawkach toksycznych uszkadzających płód nie wykazywał działania teratogennego.²⁵

Podawanie ketoprofenu samcom szczurów w dawkach do 9 mg/kg mc. na dobę nie miało istotnego wpływu na zdolność reprodukcji.²⁶

Potencjał embriotoksyczny ketoprofenu został zbadany na kilku gatunkach zwierząt i nie znaleziono dowodów na jego teratogenne działanie.²⁷ W badaniach na różnych postaciach leku (jak np. Fastum) przeprowadzonych na zwierzętach nie wykazano działania toksycznego ketoprofenu na płód, ale brak jest danych epidemiologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania ketoprofenu u kobiet w ciąży.²⁸

Tolerancja miejscowa

Dane niekliniczne, wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań tolerancji miejscowej ketoprofenu, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dostępne wyniki badań wskazują na dobrą tolerancję miejscową przy różnych drogach podania.²⁹

W przeprowadzonych na królikach badaniach wykazano, że ketoprofen podawany doodbytniczo jest lepiej tolerowany niż podawany doustnie. Badania tolerancji przeprowadzone na królikach potwierdziły również, że ketoprofen z lizyną podawany domięśniowo był dobrze tolerowany.³⁰

W badaniach przedklinicznych i klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Fastum (ketoprofen w postaci żelu) nie zaobserwowano żadnych ciężkich działań niepożądanych, choć opisano pojedyncze działania ogólnoustrojowe.³¹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.³²

Należy jednak zwrócić uwagę, że po długotrwałym doustnym podawaniu ketoprofenu u zwierząt obserwowano zmiany w przewodzie pokarmowym oraz w nerkach, typowe dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych.³³ Dane te są spójne z profilem działań niepożądanych obserwowanych klinicznie dla NLPZ, a szczegółowe informacje o zagrożeniach związanych ze stosowaniem ketoprofenu u ludzi opisano w innych punktach Charakterystyk Produktów Leczniczych zawierających tę substancję czynną.³⁴