Właściwości farmakodynamiczne
Inozyna

Właściwości farmakodynamiczne inozyny pranobeksu

Inozyna pranobeks jest syntetyczną pochodną puryny stanowiącą kompleks zawierający inozynę oraz 4-acetamidobenzoesan 2-hydroksypropylodimetyloamoniowy (lub sole kwasu 4-acetamidobenzoesowego z N,N-2-dimetyloamino-2-propanolem) w stosunku molarnym 1:3. Substancja ta wykazuje działanie immunostymulujące i przeciwwirusowe, które wynika z wyraźnego pobudzenia odpowiedzi odpornościowej gospodarza in vivo pod wpływem działania leku.¹²

Zgodnie z klasyfikacją ATC, inozyna pranobeks należy do grupy leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego, działających bezpośrednio na wirusy (kod ATC: J05AX05).³⁴

Działanie immunomodulacyjne

W badaniach klinicznych wykazano, że inozyna pranobeks normalizuje niedostateczne lub wadliwe mechanizmy odporności komórkowej poprzez wywoływanie odpowiedzi typu Th1, co prowadzi do dojrzewania i różnicowania limfocytów T oraz nasilenia indukowanych reakcji limfoproliferacyjnych w komórkach aktywowanych mitogenem lub antygenem.⁵⁶

Ponadto udowodniono, że inozyna pranobeks reguluje następujące mechanizmy immunologiczne:⁷⁸

• Reguluje mechanizmy cytotoksyczności limfocytów T oraz komórek NK
• Moduluje funkcjonowanie limfocytów supresorowych T8/CD8+ oraz pomocniczych T4/CD4+
• Zwiększa poziom IgG oraz powierzchniowych markerów dopełniacza

⁹

W badaniach in vitro wykazano, że inozyna pranobeks:¹⁰¹¹

• Nasila wytwarzanie cytokiny IL-1 oraz IL-2
• Zwiększa ekspresję receptora IL-2

W badaniach in vivo inozyna pranobeks:¹²¹³

• Znamiennie zwiększa endogenne wydzielanie IFN-γ
• Zmniejsza wytwarzanie IL-4
• Nasila chemotaksję i fagocytozę neutrofili, monocytów i makrofagów

¹⁴

Mechanizmy działania przeciwwirusowego

W badaniach in vivo wykazano, że inozyna pranobeks wzmaga pobudzenie obniżonej syntezy mRNA białek limfocytów oraz sprawność procesu translacji z jednoczesnym hamowaniem syntezy wirusowego RNA. Działanie to zachodzi poprzez następujące mechanizmy (których dokładny udział wymaga dalszych badań):¹⁵¹⁶

• Włączanie związanego z inozyną kwasu orotowego do polirybosomów
• Hamowanie dołączania łańcucha poliadenylowego do wirusowego RNA przekaźnikowego
• Reorganizację limfocytarnych cząsteczek wewnątrzbłonowych (IMP, ang. intramembrane plasma particles), prowadzącą do niemal trzykrotnego zwiększenia ich gęstości

¹⁷

Należy zaznaczyć, że cząsteczki wewnątrzbłonowe (IMP) biorą udział w wysyłaniu sygnałów przez specyficzny receptor komórek T (TcR, ang. T-cell receptor), co ma istotne znaczenie dla aktywacji odpowiedzi immunologicznej.¹⁸

W badaniach in vitro inozyna pranobeks hamuje fosfodiestrazę cGMP jedynie w dużych stężeniach. Warto podkreślić, że działanie to nie występuje przy stężeniach leku zapewniających działanie immunofarmakologiczne in vivo.¹⁹²⁰

Działanie na wirusa opryszczki HSV-1

W badaniach in vitro wykazano, że inozyna pranobeks posiada działanie hamujące replikację wirusa opryszczki typu I (HSV-1).²¹²²

Początkowe objawy opryszczki to ból, mrowienie i swędzenie, które występują przed pojawieniem się uszkodzeń skóry. W wyniku infekcji pierwotnej wirusem HSV-1 dochodzi do powstawania przeciwciał anty-HSV-1. Po infekcji pierwotnej herpeswirusy pozostają w zwojach nerwowych w postaci utajonej, aby reaktywować się w wyniku replikacji, co objawia się zmianami nawracającymi w postaci opryszczki wargowej.²³

Częstotliwość nawrotów opryszczki jest zróżnicowana i uzależniona od poziomu aktywności układu odpornościowego (od 1 do ponad 12 razy w ciągu roku). Wtórne epizody manifestują się zmianami w pobliżu miejsc pierwotnego zakażenia i są prowokowane przez osłabienie układu odpornościowego, zmiany hormonalne, stres, urazy czy ekspozycję na promienie słoneczne UV.^{12 razy w ciągu roku). Wtórne epizody manifestują się zmianami w pobliżu miejsc pierwotnego zakażenia i są prowokowane przez osłabienie układu odpornościowego, zmiany hormonalne, stres, urazy czy ekspozycję na promienie słoneczne UV.”>24}

Regulacja cytokin i mediatorów odpowiedzi immunologicznej

Inozyna pranobeks wywiera istotny wpływ na profil wydzielanych cytokin, co przyczynia się do jej immunomodulacyjnego działania. Substancja ta sprzyja odpowiedzi typu Th1, która jest szczególnie istotna w zwalczaniu infekcji wirusowych i wewnątrzkomórkowych.²⁵

Obserwowane zmiany w profilu cytokin obejmują:²⁶²⁷

• Zwiększenie wytwarzania IL-1 (in vitro) – kluczowej cytokiny prozapalnej inicjującej odpowiedź immunologiczną
• Nasilenie produkcji IL-2 (in vitro) – cytokiny niezbędnej do proliferacji i różnicowania limfocytów T
• Zwiększenie ekspresji receptora IL-2 (in vitro) – zwiększające wrażliwość komórek na działanie IL-2
• Zwiększenie endogennego wydzielania IFN-γ (in vivo) – cytokiny o silnym działaniu przeciwwirusowym
• Zmniejszenie wytwarzania IL-4 (in vivo) – cytokiny związanej z odpowiedzią typu Th2

Taki profil zmian w wydzielaniu cytokin promuje odpowiedź komórkową typu Th1, która jest szczególnie efektywna w zwalczaniu patogenów wewnątrzkomórkowych, w tym wirusów.²⁸

Wzmacnianie odporności komórkowej

Inozyna pranobeks wykazuje wielokierunkowe działanie na komórki układu odpornościowego, zarówno adaptacyjnego, jak i wrodzonego. Efekty te są widoczne w działaniu na różne populacje komórek:²⁹

Wpływ na limfocyty

Inozyna pranobeks oddziałuje na różne populacje limfocytów:³⁰³¹

• Promuje dojrzewanie i różnicowanie limfocytów T
• Nasila indukowane reakcje limfoproliferacyjne w komórkach aktywowanych mitogenem lub antygenem
• Reguluje mechanizmy cytotoksyczności limfocytów T
• Moduluje funkcjonowanie limfocytów supresorowych T8/CD8+
• Moduluje funkcjonowanie limfocytów pomocniczych T4/CD4+
• Wpływa na aktywność komórek NK (Natural Killer)

Wpływ na komórki fagocytujące

Inozyna pranobeks oddziałuje również na komórki odpowiedzi wrodzonej:³²³³

• Wzmaga chemotaksję neutrofili, monocytów i makrofagów
• Zwiększa aktywność fagocytarną neutrofili, monocytów i makrofagów

Wpływ na odporność humoralną

Oprócz oddziaływania na mechanizmy odporności komórkowej, inozyna pranobeks wpływa również na elementy odporności humoralnej:³⁴

• Zwiększa poziom immunoglobulin klasy IgG
• Zwiększa poziom powierzchniowych markerów dopełniacza

Molekularne mechanizmy działania

Na poziomie molekularnym, inozyna pranobeks wykazuje złożone działanie wpływające zarówno na funkcjonowanie układu odpornościowego, jak i na replikację wirusów.³⁵

Wpływ na metabolizm kwasów nukleinowych

Inozyna pranobeks wpływa na syntezę i metabolizm kwasów nukleinowych poprzez:³⁶

• Wzmacnianie obniżonej syntezy mRNA białek limfocytów
• Zwiększanie sprawności procesu translacji w komórkach gospodarza
• Hamowanie syntezy wirusowego RNA
• Włączanie związanego z inozyną kwasu orotowego do polirybosomów
• Hamowanie dołączania łańcucha poliadenylowego do wirusowego RNA przekaźnikowego

Reorganizacja struktur błonowych

Inozyna pranobeks powoduje reorganizację limfocytarnych cząsteczek wewnątrzbłonowych (IMP, ang. intramembrane plasma particles), co prowadzi do niemal trzykrotnego zwiększenia ich gęstości. Te cząsteczki wewnątrzbłonowe biorą udział w wysyłaniu sygnałów przez specyficzny receptor komórek T (TcR, ang. T-cell receptor), co ma istotne znaczenie dla skutecznej odpowiedzi immunologicznej.³⁷³⁸

Wpływ na fosfodiesterazę cGMP

Inozyna pranobeks hamuje fosfodiesterazę cGMP in vitro, jednak efekt ten występuje jedynie przy zastosowaniu dużych stężeń substancji. Co istotne, działanie to nie występuje przy stężeniach leku zapewniających działanie immunofarmakologiczne in vivo.³⁹⁴⁰

Aktywność przeciwwirusowa

Działanie przeciwwirusowe inozyny pranobeksu zostało najlepiej udokumentowane w odniesieniu do wirusa opryszczki typu I (HSV-1), choć mechanizmy tego działania nie są w pełni wyjaśnione.⁴¹

W badaniach in vitro wykazano, że inozyna pranobeks hamuje replikację wirusa HSV-1. Skuteczność kliniczna tego działania związana jest prawdopodobnie zarówno z bezpośrednim wpływem na replikację wirusa, jak i z pośrednim mechanizmem wynikającym ze wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej gospodarza.⁴²⁴³

Zakażenie wirusem HSV-1 charakteryzuje się specyficznym przebiegiem klinicznym. Początkowe objawy opryszczki to ból, mrowienie i swędzenie, które pojawiają się przed wystąpieniem widocznych zmian skórnych. Po infekcji pierwotnej, w trakcie której dochodzi do powstawania przeciwciał anty-HSV-1, herpeswirusy pozostają w zwojach nerwowych w postaci utajonej. Reaktywacja wirusa prowadzi do nawrotowego występowania zmian w postaci opryszczki wargowej, przy czym wtórne epizody manifestują się zwykle zmianami w pobliżu miejsc pierwotnego zakażenia.⁴⁴

Częstość nawrotów opryszczki jest zróżnicowana i może wynosić od 1 do ponad 12 epizodów w ciągu roku. Czynniki prowokujące nawroty obejmują:^{12 razy w ciągu roku). Wtórne epizody manifestują się zmianami w pobliżu miejsc pierwotnego zakażenia i są prowokowane przez osłabienie układu odpornościowego, zmiany hormonalne, stres, urazy czy ekspozycję na promienie słoneczne UV.”>45}

• Osłabienie układu odpornościowego
• Zmiany hormonalne
• Stres
• Urazy
• Ekspozycję na promienie słoneczne UV

Działanie inozyny pranobeksu na wirusa HSV-1 wiąże się zarówno z bezpośrednim hamowaniem replikacji wirusa, jak i ze wzmocnieniem odpowiedzi immunologicznej, co może przyczyniać się do szybszego ustępowania objawów oraz redukcji częstości nawrotów.⁴⁶