Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Inhibitor C1-esterazy

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania inhibitora C1-esterazy

Inhibitor C1-esterazy to białko występujące naturalnie w organizmie ludzkim, które jest pozyskiwane z ludzkiego osocza do celów terapeutycznych. Jako składnik endogenny osocza, wykazuje podobne właściwości farmakologiczne do naturalnego inhibitora C1-esterazy występującego w organizmie. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji zostały dokładnie przeanalizowane w różnych badaniach na modelach zwierzęcych.¹

Badania toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym

Przeprowadzono szereg badań toksykologicznych, które nie wykazały szczególnego zagrożenia związanego z podawaniem inhibitora C1-esterazy. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono toksycznego działania zarówno po podaniu pojedynczej dawki preparatu Berinert u szczurów i myszy, jak i po podaniu wielokrotnym dawki tego produktu szczurom.² Zarówno podanie dożylne, jak i podskórne inhibitora C1-esterazy nie wykazało szczególnego zagrożenia toksyczności pojedynczych i powtarzanych dawek w oparciu o standardowe badania bezpieczeństwa farmakologicznego.³

Tolerancja miejscowa

Bezpieczeństwo stosowania inhibitora C1-esterazy obejmuje również ocenę tolerancji miejscowej. Badania przeprowadzone na królikach wykazały dobrą tolerancję kliniczną, miejscową i histologiczną po różnych drogach podania, w tym:⁴

• podanie dożylne
• podanie podskórne
• podanie dotętnicze
• podanie domięśniowe

⁵

W standardowych badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego potwierdzono dobrą tolerancję w miejscu podania zarówno przy podaniu dożylnym, jak i podskórnym.⁶

Badania zakrzepowości

Szczególnie istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania inhibitora C1-esterazy jest ocena ryzyka zakrzepicy. Przeprowadzono badania zakrzepowości in vivo na królikach z zastosowaniem dawek produktu leczniczego Berinert do 800 j.m./kg. Co szczególnie ważne, zastosowanie produktu leczniczego Berinert we wstrzyknięciach dożylnych, w dawkach do 800 j.m./kg nie wiązało się z żadnym ryzykiem zakrzepicy.⁷ Również dane przedkliniczne po podaniu dożylnym i podskórnym nie wykazały ryzyka tworzenia się skrzepów u ludzi w oparciu o standardowe badania bezpieczeństwa farmakologicznego.⁸

Badania immunogenności

W celu oceny potencjalnej immunogenności inhibitora C1-esterazy, zwłaszcza w kontekście procesu pasteryzacji stosowanego podczas produkcji, przeprowadzono specjalistyczne testy. Test in vitro Ouchterlony’ego oraz model in vivo PCA (test biernej anafilaksji skórnej) u świnek morskich nie wykazały dowodów na powstawanie w preparacie Berinert nowych determinant antygenowych będących skutkiem pasteryzacji.⁹

Badania dotyczące wpływu na rozród i kancerogenność

Należy zaznaczyć, że nie prowadzono na modelach zwierzęcych badań przedklinicznych dotyczących wpływu wielokrotnych podań inhibitora C1-esterazy na proces rozmnażania oraz jego potencjalnego działania kancerogennego. Głównym powodem braku tych badań jest fizjologiczna reakcja organizmów zwierzęcych na heterogenne ludzkie białko, prowadząca do powstawania przeciwciał.¹⁰ Także w przypadku nowszych preparatów zawierających inhibitor C1-esterazy nie przeprowadzono badań dotyczących właściwości rakotwórczych i toksycznego wpływu na reprodukcję.¹¹

Bezpieczeństwo różnych form preparatów

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania inhibitora C1-esterazy obejmują różne preparaty tej substancji, w tym:

• Berinert 500 (500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji)
• Berinert 1500 (1500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań)
• Berinert 2000 (2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań)
• Berinert 3000 (3000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań)

^12
13

We wszystkich postaciach preparatu substancją czynną jest ludzki inhibitor C1-esterazy pochodzący z ludzkiego osocza. Dane przedkliniczne potwierdzają bezpieczeństwo zarówno preparatów przeznaczonych do podania dożylnego, jak i podskórnego, co jest istotną informacją dla klinicystów przy wyborze odpowiedniej formy leku dla pacjenta.¹⁴