Właściwości farmakokinetyczne
Inhibitor C1-esterazy

Ogólna charakterystyka farmakokinetyki inhibitora C1-esterazy

Inhibitor C1-esterazy to substancja czynna występująca w produktach leczniczych takich jak Berinert w różnych dawkach (500 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m.). Właściwości farmakokinetyczne tej substancji różnią się w zależności od drogi podania, którą może być podanie dożylne (i.v.) lub podskórne (s.c.).¹

Farmakokinetyka po podaniu dożylnym

Biodostępność i porównanie dawek

W badaniu I fazy przeprowadzonym u 15 zdrowych, dorosłych pacjentów oceniono biodostępność produktów Berinert 1500 i Berinert 500. Wykazano porównywalną biodostępność obu dawek leku. Stosunek średniej geometrycznej (90% Cis) dla stężeń Cmax i AUC0-last antygenu C1-INH wynosił odpowiednio 1,02 (0,99; 1,04) oraz 1,02 (0,99; 1,05). Oznacza to praktycznie identyczną biodostępność niezależnie od zastosowanej dawki produktu.²

Okres półtrwania po podaniu dożylnym

Okres półtrwania został określony na podgrupie pacjentów z zastosowaniem bezprzedziałowej analizy farmakokinetycznej. Średni okres półtrwania dla preparatu Berinert 1500 wynosił 87,7 godziny, a dla Berinert 500 – 91,4 godziny. Te wartości wskazują na długi czas działania leku po podaniu dożylnym.³

W badaniu prowadzonym u pacjentów z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym średni okres półtrwania wynosił 36,1 godzin. Warto zauważyć, że okres ten był nieznacznie krótszy u dzieci w porównaniu z dorosłymi (32,9 vs 36,1 godzin), a także w grupie pacjentów z ciężkimi atakami w porównaniu z grupą pacjentów z łagodnymi atakami (30,9 vs 37,0 godzin).⁴

In vivo recovery (IVR) i wzrost aktywności

Ważnym parametrem farmakokinetycznym inhibitora C1-esterazy jest poprawa in vivo (in vivo recovery, IVR). Właściwości farmakokinetyczne były badane u pacjentów z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym (34 pacjentów > 18 lat, 6 pacjentów < 18 lat). Grupa badana obejmowała 15 pacjentów leczonych profilaktycznie (z częstymi/ciężkimi atakami) oraz 25 pacjentów z mniej częstymi/łagodnymi atakami, leczonych „na żądanie". Dane zostały uzyskane w przerwach pomiędzy atakami. ^{18 lat, 6 pacjentów 5}

Średnia wartość IVR wynosiła 86,7% (zakres: 54,0-254,1%), przy czym obserwowano pewne różnice między grupami pacjentów:

• U dzieci IVR była nieznacznie wyższa (98,2%, zakres: 69,2-106,8%) w porównaniu z dorosłymi (82,5%, zakres: 54,0-254,1%)⁶
• U pacjentów z ciężkimi atakami średnia IVR była jeszcze wyższa (101,4%) w porównaniu z grupą pacjentów z łagodnymi atakami choroby (75,8%, zakres: 57,2-195,9%)⁷

Średni wzrost aktywności inhibitora C1-esterazy wynosił 2,3%/j.m./kg mc (zakres: 1,4-6,9%/j.m./kg mc). Nie stwierdzono statystycznie znamiennych różnic pomiędzy dziećmi i dorosłymi. Jednakże u pacjentów, u których występowały ciężkie ataki, obserwowano nieznacznie wyższy wzrost aktywności (2,9%/j.m./kg mc, zakres: 1,4-6,9%/j.m./kg mc) w porównaniu z grupą pacjentów z łagodnymi atakami (2,1%/j.m./kg mc, zakres: 1,5-5,1%/j.m./kg mc).⁸

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia

Maksymalne stężenie ludzkiego inhibitora C1-esterazy w osoczu uzyskiwano w ciągu 0,8 godziny po podaniu dożylnym produktu Berinert. Nie zaobserwowano istotnych różnic między poszczególnymi grupami pacjentów w zakresie tego parametru.⁹

Farmakokinetyka po podaniu podskórnym

Wchłanianie

W przypadku podania podskórnego (s.c.) charakterystyka farmakokinetyczna inhibitora C1-esterazy różni się znacząco od podania dożylnego. Informacje na ten temat uzyskano na podstawie zbiorczych danych z trzech badań klinicznych przeprowadzonych na osobach zdrowych i pacjentach z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym (HAE).¹⁰

Po zastosowaniu podskórnej dawki dwa razy w tygodniu Berinert jest wchłaniany powoli. Mediana (95% CI) czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wynosi około 59 godzin (23, 134 godziny). Znacznie dłuższy czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w porównaniu z podaniem dożylnym wynika z powolnego wchłaniania substancji z tkanki podskórnej.¹¹

Okres półtrwania po podaniu podskórnym

Mediana (95% CI) widocznego okresu półtrwania inhibitora C1-esterazy w osoczu po podaniu podskórnym wynosi 69 godzin (24, 250 godzin). Stan równowagi dla C1-INH jest oczekiwany w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia dawkowania. Średnie (95% CI) stężenie w stanie równowagi C1-INH wynosi 48% (25,1; 102%) i jest oczekiwane po podskórnym dawkowaniu (s.c.) 2 razy w tygodniu 60 j.m./kg produktu leczniczego Berinert.¹²

Względna dostępność biologiczna

Średnia (95% CI) względnej dostępności biologicznej inhibitora C1-esterazy po podaniu podskórnym (s.c.) została określona na około 43% (35,2; 50,2%). Oznacza to, że mniej niż połowa podanej podskórnie dawki jest dostępna biologicznie w porównaniu z podaniem dożylnym.¹³

Dystrybucja i eliminacja

Średnia w populacji (95% CI) klirensu inhibitora C1-esterazy została określona na 83 ml/godz. (72,7; 94,2 ml/godz.), a pozorna objętość dystrybucji wynosi 4,33 l (3,51; 5,15 l). Warto zauważyć, że klirens C1-INH został określony jako pozytywnie skorelowany z całkowitą masą ciała, co oznacza, że u osób o większej masie ciała szybkość eliminacji leku jest większa.¹⁴

Niezależność od dawki

Farmakokinetyka w stanie równowagi po podaniu podskórnym produktu leczniczego Berinert została określona jako niezależna od dawek w zakresie między 20-80 j.m./kg u pacjentów z HAE. Oznacza to, że w tym zakresie dawkowania parametry farmakokinetyczne zachowują liniowość.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Nie przeprowadzono odrębnych badań w celu określenia parametrów farmakokinetycznych inhibitora C1-esterazy w poszczególnych grupach pacjentów podzielonych ze względu na płeć, rasę, wiek, lub ze względu na występowanie niewydolności nerek lub wątroby.¹⁶

Dostępne dane z analizy populacyjnej wskazują jednak, że wiek pacjentów (od 8 do 72 lat) nie ma wpływu na farmakokinetykę inhibitora C1-esterazy. Jest to istotna informacja kliniczna wskazująca, że dawkowanie nie musi być modyfikowane w zależności od wieku pacjenta.¹⁷

Porównanie farmakokinetyki po podaniu dożylnym i podskórnym

Jak widać w powyższej tabeli, droga podania ma istotny wpływ na właściwości farmakokinetyczne inhibitora C1-esterazy. Podanie dożylne zapewnia szybkie osiągnięcie maksymalnego stężenia, podczas gdy podanie podskórne charakteryzuje się wolniejszym wchłanianiem i mniejszą biodostępnością, ale wygodniejszą formą aplikacji.^{18 19 20}