Właściwości farmakodynamiczne
Inhibitor C1-esterazy

Charakterystyka inhibitora C1-esterazy

Inhibitor C1-esterazy jest osoczową glikoproteiną o masie cząsteczkowej 105 kDa, zawierającą 40% węglowodanów. Fizjologiczne stężenie tej substancji w ludzkim osoczu wynosi około 240 mg/l. Poza osoczem, inhibitor C1-esterazy wykrywany jest także w innych tkankach i komórkach organizmu, takich jak łożysko, komórki wątroby, monocyty oraz płytki krwi.¹

Substancja ta należy do ludzkiego osoczowego układu inhibitorów proteaz serynowych (serpin) i działa podobnie jak inne białka należące do tej grupy, takie jak antytrombina III, alpha-2-antyplazmina, alpha-1-antytrypsyna i inne.²

Mechanizm działania

Wpływ na układ dopełniacza

W warunkach fizjologicznych inhibitor C1-esterazy odgrywa kluczową rolę w blokowaniu klasycznej drogi układu dopełniacza. Mechanizm ten polega na inaktywacji aktywnych enzymatycznie składników C1s i C1r. Aktywny enzym tworzy kompleks z inhibitorem w stosunku stechiometrycznym 1:1, co prowadzi do zahamowania kaskady układu dopełniacza.^{3 4}

Wpływ na układ krzepnięcia

Poza działaniem na układ dopełniacza, inhibitor C1-esterazy stanowi najważniejszy inhibitor aktywatorów układu krzepnięcia poprzez hamowanie czynnika XIIa i jego fragmentów. Ta funkcja jest istotna w regulacji procesów koagulacji.^{5 6}

Hamowanie kallikreiny

Dodatkowo, inhibitor C1-esterazy, oprócz alpha-2-makroglobuliny, pełni funkcję głównego inhibitora osoczowej kallikreiny. Jest to istotny element regulacji szlaków enzymatycznych związanych z powstawaniem bradykininy, która odpowiada za zwiększoną przepuszczalność naczyń i obrzęk w przebiegu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (HAE).^{7 8}

Efekt terapeutyczny

Efekt leczniczy inhibitora C1-esterazy we wrodzonym obrzęku naczynioruchowym polega na substytucji brakującej aktywności tego enzymu. W przypadku HAE, gdzie występuje niedobór funkcjonalnego inhibitora C1-esterazy, suplementacja tego białka pozwala na przywrócenie kontroli nad kaskadą dopełniacza oraz systemami kallikreina-kinina i krzepnięcia.^{9 10}

Skuteczność kliniczna

Efektywność w profilaktyce napadów HAE

Skuteczność inhibitora C1-esterazy w rutynowej profilaktyce napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (HAE) została potwierdzona w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym (Badanie 3001). Badaniem objęto 90 osób dorosłych i młodzieży z objawowym HAE typu I lub II, w wieku od 12 do 72 lat (mediana wieku 40 lat), wśród których było 60 kobiet i 30 mężczyzn.¹¹

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących inhibitor C1-esterazy w dawce 60 IU/kg lub 40 IU/kg w jednym 16-tygodniowym okresie leczenia oraz placebo w drugim 16-tygodniowym okresie. Podawanie produktu odbywało się podskórnie, dwa razy w tygodniu. Ocenę skuteczności przeprowadzono w okresie ostatnich 14 tygodni każdego cyklu leczenia.¹²

Zmniejszenie częstości napadów

Zastosowanie inhibitora C1-esterazy w dawce 60 IU/kg skutkowało znaczącym zmniejszeniem znormalizowanej w czasie liczby napadów HAE do 0,52 napadów na miesiąc, w porównaniu do 4,03 napadów na miesiąc w grupie placebo (p<0,001). Dla dawki 40 IU/kg wartości te wynosiły odpowiednio 1,19 napadów na miesiąc wobec 3,61 napadów na miesiąc w grupie placebo (p<0,001).<sup data-drug="Berinert 2000" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Znormalizowana czasowo liczba napadów HAE u pacjentów, którym podawano dawkę 60 IU/kg, wynosiła 0,52 ataków na miesiąc w porównaniu do 4,03 ataków na miesiąc przyjmujących placebo (p <0,001). Znormalizowana czasowo liczba napadów HAE u pacjentów, którym podawano dawkę 40 IU/kg, wyniosła 1,19 ataków na miesiąc w porównaniu z 3,61 ataków na miesiąc przyjmujących placebo (p 13

¹⁴

Procentowe zmniejszenie napadów

Mediana procentowego zmniejszenia znormalizowanej w czasie liczby napadów HAE w porównaniu z placebo wyniosła 95% (centyl 25, 75: 79%, 100%) dla dawki 60 IU/kg oraz 89% (centyl 25, 75: 70%, 100%) dla dawki 40 IU/kg wśród badanych z ocenialnymi danymi z obu okresów leczenia.¹⁵

Częstość odpowiedzi na leczenie

Odsetek pacjentów z odpowiedzią, definiowaną jako ≥50% zmniejszenie znormalizowanej w czasie liczby napadów HAE w porównaniu z placebo, wyniósł 83% (95% CI: 73%, 90%) dla całej badanej grupy. Analizując poszczególne dawki, 90% pacjentów leczonych dawką 60 IU/kg oraz 76% pacjentów leczonych dawką 40 IU/kg uzyskało odpowiedź na leczenie.¹⁶

71% pacjentów otrzymujących dawkę 60 IU/kg i 53% pacjentów otrzymujących dawkę 40 IU/kg miało ≥1 napad HAE na 4 tygodnie w grupie placebo i <1 napad HAE na 4 tygodnie w grupie otrzymującej inhibitor C1-esterazy.<sup data-drug="Berinert 2000" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Siedemdziesiąt jeden procent (71%) pacjentów otrzymujących dawkę 60 IU/kg i 53% pacjentów otrzymujących dawkę 40 IU/kg miało ≥ 1 napad HAE na 4 tygodnie w grupie placebo i 17

W sumie 40% pacjentów otrzymujących dawkę 60 IU/kg i 38% pacjentów otrzymujących dawkę 40 IU/kg było całkowicie wolnych od ataków, a mediana częstości napadów HAE na miesiąc wynosiła 0,3 dla obu dawek.¹⁸

Zmniejszenie stosowania leków doraźnych

Leczenie inhibitorem C1-esterazy spowodowało również istotną różnicę w znormalizowanej w czasie liczbie stosowania leków doraźnych w porównaniu z placebo. Dawka 60 IU/kg skutkowała średnią częstością użycia leku doraźnego wynoszącą 0,3 zastosowania na miesiąc, w porównaniu z 3,9 zastosowaniami na miesiąc w przypadku placebo. Dla dawki 40 IU/kg wartości te wynosiły odpowiednio 1,1 zastosowania na miesiąc, w porównaniu z 5,6 zastosowania na miesiąc w przypadku placebo.¹⁹

Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo

Długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność inhibitora C1-esterazy w rutynowej profilaktyce napadów HAE zostały ocenione w otwartym, randomizowanym badaniu z równoległymi grupami (Badanie 3002). W badaniu uczestniczyło 126 dorosłych i dzieci z objawowym HAE typu I lub II, w tym 64 pacjentów z grupy roll-over (z powtórnym udziałem) z Badania 3001 i 62 pacjentów z grupy non-rollover (nieuczestniczących wcześniej).²⁰

Mediana wieku badanych wynosiła 41,0 lat (zakres: 8-72 lat). Pacjenci z miesięcznym współczynnikiem napadów wynoszącym 4,3 na 3 miesiące przed przystąpieniem do badania byli leczeni średnio przez 1,5 roku, a 44 pacjentów (34,9%) miało ponad 2 lata ekspozycji na lek.²¹

Wzrost aktywności funkcjonalnej

Średnia aktywność funkcjonalna inhibitora C1-esterazy w stanie stacjonarnym wzrosła do 52,0% przy dawce 40 IU/kg i 66,6% przy dawce 60 IU/kg. Częstość występowania działań niepożądanych była niska i podobna dla obu dawek (odpowiednio 11,3 i 8,5 działań na pacjent/rok w grupie leczonej dawką 40 IU/kg i 60 IU/kg).²²

Odsetek pacjentów z odpowiedzią długoterminową

Odsetek pacjentów z odpowiedzią, definiowaną jako ≥50% zmniejszenie znormalizowanej w czasie liczby napadów HAE przy zastosowaniu inhibitora C1-esterazy w stosunku do wartości wyjściowych użytych do kwalifikacji do badania, wyniósł 93,5% (95% CI: 84,6%; 97,5%) w grupie leczonej dawką 40 IU/kg i 91,7% (95% CI: 81,9%; 96,4%) w grupie leczonej dawką 60 IU/kg.²³

Efektywność długoterminowej profilaktyki

Odsetek pacjentów ze znormalizowaną w czasie częstością napadów HAE <1 napad HAE w okresie 4 tygodni wynosił 79,4% dla dawki 40 IU/kg i 85,7% dla dawki 60 IU/kg.<sup data-drug="Berinert 2000" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów ze znormalizowaną w czasie częstością napadów HAE 24

Odsetek pacjentów całkowicie wolnych od napadów HAE wyniósł 34,9% dla dawki 40 IU/kg i 44,4% dla dawki 60 IU/kg (przez cały czas trwania badania, przy maksymalnym czasie ekspozycji >2,5 roku). Spośród 23 pacjentów otrzymujących dawkę 60 IU/kg przez ponad 2 lata, 19 (83%) nie doświadczyło żadnych ataków w okresie od 25 do 30 miesięcy leczenia. ^{2,5 roku). Spośród 23 pacjentów otrzymujących dawkę 60 IU/kg przez ponad 2 lata, 19 (83%) było bez ataków w okresie od 25 do 30 miesięcy leczenia.”>25}

Długoterminowe zmniejszenie stosowania leków doraźnych

Średnia znormalizowana w czasie liczba zastosowań doraźnych leków wynosiła 0,26 (SD=0,572) zastosowań na miesiąc dla dawki 40 IU/kg i 0,31 (SD=0,804) zastosowań na miesiąc dla dawki 60 IU/kg.²⁶

Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność inhibitora C1-esterazy oceniano również w podgrupie 11 pacjentów w wieku od 8 do <17 lat, zarówno w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, krzyżowym badaniu profilaktyki rutynowej (Badanie 3001), jak i w randomizowanym, otwartym, badaniu z aktywną kontrolą (Badanie 3002). Analizy podgrupowe według wieku wykazały wyniki zgodne z ogólnymi rezultatami badań, co potwierdza skuteczność i bezpieczeństwo stosowania inhibitora C1-esterazy również w populacji pediatrycznej.<sup data-drug="Berinert 2000" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Berinert oceniano w podgrupie 11 pacjentów w wieku od 8 do 27 <sup data-drug="Berinert 3000" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Berinert oceniano w podgrupie 11 pacjentów w wieku od 8 do 28