Właściwości farmakodynamiczne
Imikwimod

Właściwości farmakodynamiczne imikwimodu

Imikwimod jest substancją należącą do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako chemioterapeutyki do stosowania miejscowego, leki przeciwwirusowe, sklasyfikowaną kodem ATC: D06BB10. Stanowi on główny składnik aktywny produktu leczniczego Imikeraderm w stężeniu 50 mg/g kremu, gdzie każda saszetka zawiera 12,5 mg imikwimodu w 250 mg kremu (5%).¹²

Mechanizm działania

Imikwimod działa jako modulator odpowiedzi immunologicznej. Badania wysycenia wiązań sugerują istnienie receptora błonowego dla imikwimodu na komórkach odpowiedzi immunologicznej. Istotne jest, że substancja ta nie wykazuje bezpośredniej aktywności przeciwwirusowej. Jej skuteczność opiera się na innym mechanizmie – w modelowych badaniach na zwierzętach imikwimod okazał się efektywnym środkiem przeciwwirusowym i przeciwnowotworowym, co wiąże się głównie z jego zdolnością do indukcji interferonu alfa i innych cytokin.³

Badania kliniczne wykazały, że miejscowe zastosowanie imikwimodu w formie kremu na brodawki narządów płciowych skutkuje indukcją interferonu alfa i innych cytokin. Ponadto, badania farmakokinetyczne potwierdziły, że po miejscowym podaniu imikwimodu następuje systemowy wzrost poziomu interferonu alfa i innych cytokin w organizmie, co wskazuje na jego ogólnoustrojowe działanie immunomodulujące.⁴

Skuteczność kliniczna w leczeniu rogowacenia słonecznego

Skuteczność imikwimodu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą podłoże kremu, analizowano skuteczność imikwimodu podawanego 3 razy w tygodniu w jednym lub dwóch 4-tygodniowych cyklach leczenia z 4-tygodniowym okresem przerwy. Badaniami objęto pacjentów z typowymi, widocznymi gołym okiem, nieznacznym zmianami charakterystycznymi dla rogowacenia słonecznego, bez cech hiperkeratozy i przerostu, zlokalizowanymi na ciągłym obszarze twarzy lub owłosionej skórze głowy, o powierzchni 25 cm². W każdym przypadku kuracji poddano 4-8 ognisk rogowacenia słonecznego.⁵

Całkowity odsetek wyleczenia (różnica między imikwimodem a placebo) dla wszystkich badań wyniósł 46,1% (CI 39,0%, 53,1%). Analiza danych z badań obejmujących roczny okres obserwacji pacjentów wykazała, że częstość występowania nawrotów choroby po 12 miesiącach wynosiła 27% (35/128 pacjentów) u uczestników, u których ustąpiły objawy kliniczne po 1 lub 2 cyklach leczenia. Częstość występowania nawrotów pojedynczych zmian wyniosła zaledwie 5,6% (41/737). Dla porównania, odsetek nawrotów u pacjentów, którym podano samo podłoże kremu, wynosił odpowiednio 47% (8/17 pacjentów) oraz 7,5% (6/80 ognisk).⁶

Porównanie skuteczności imikwimodu z diklofenakiem w rogowaceniu słonecznym

Przeprowadzono dwa kontrolowane, randomizowane badania kliniczne z otwartą próbą, które porównywały długotrwałe wyniki leczenia imikwimodem do leczenia diklofenakiem stosowanym miejscowo u pacjentów z rogowaceniem słonecznym. Oceniano szczególnie ryzyko przekształcenia się zmian w postać przedinwazyjną (in situ) lub inwazyjną raka płaskonabłonkowego. Leczenie prowadzono zgodnie z oficjalnymi zaleceniami, z możliwością rozpoczęcia dodatkowych okresów terapii w przypadku niecałkowitego ustąpienia zmian. Pacjentów obserwowano do momentu wycofania z badania lub przez okres maksymalnie 3 lat od randomizacji.⁷

W metaanalizie obejmującej oba badania, spośród 482 włączonych pacjentów, 481 otrzymało leczenie: 243 osoby leczono imikwimodem, a 238 osób diklofenakiem stosowanym miejscowo. Leczone obszary rogowacenia słonecznego o ciągłej powierzchni około 40 cm² były zlokalizowane na nieowłosionej skórze głowy lub twarzy, przy czym w obu grupach występowało średnio 7 początkowych zmian rogowacenia słonecznego o typowym przebiegu klinicznym. Znaczące doświadczenie kliniczne uzyskano z 3-letniego okresu badania, podczas którego 90 pacjentów poddano 3 lub więcej okresom leczenia imikwimodem, a 80 pacjentów – 5 lub więcej okresom terapii tą substancją.⁸

Wyniki dotyczące progresji histologicznej

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena histologicznej progresji zmian. Wykazano, że do histologicznej progresji zmian do postaci przedinwazyjnej (in situ) lub inwazyjnej raka płaskonabłonkowego w ciągu 3 lat doszło łącznie u 13 spośród 242 pacjentów (5,4%) w grupie leczonej imikwimodem i u 26 spośród 237 pacjentów (11,0%) w grupie leczonej diklofenakiem. Różnica wynosząca -5,6% (95% CI: -10,7% do -0,7%) wskazuje na istotną przewagę imikwimodu. Progresję do postaci inwazyjnej raka płaskonabłonkowego w okresie 3 lat zaobserwowano u 4 spośród 242 pacjentów (1,7%) w grupie imikwimodu i u 7 spośród 237 pacjentów (3,0%) w grupie diklofenaku.⁹

Wyniki dotyczące ustępowania i nawracania zmian

Całkowite ustąpienie objawów klinicznych w leczonych obszarach rogowacenia słonecznego po upływie 20 tygodni (tj. około 8 tygodni od zakończenia pierwszego okresu leczenia) stwierdzono u 126 spośród 242 pacjentów (52,1%) leczonych imikwimodem oraz u 84 spośród 237 pacjentów (35,4%) leczonych diklofenakiem. Różnica wynosząca 16,6% (95% CI: 7,7% do 25,1%) wskazuje na znaczącą przewagę imikwimodu.¹⁰

W badaniach oceniano również ryzyko nawrotu zmian rogowacenia słonecznego w leczonym obszarze, definiowanego jako pojawienie się przynajmniej jednej zmiany rogowacenia słonecznego w obszarze poprzedniego całkowitego ustąpienia zmian. Zmiana nawrotowa mogła wystąpić w tym samym miejscu co poprzednio wyleczona lub być nową zmianą zidentyfikowaną w leczonym obszarze. W okresie obserwacji do 12 miesięcy ryzyko nawrotu wynosiło 39,7% (50 spośród 126 pacjentów) w grupie imikwimodu w porównaniu z 50,0% (42 spośród 84 pacjentów) w grupie diklofenaku – różnica wynosiła -10,3% (95% CI: -23,6% do 3,3%). W dłuższej obserwacji, do 36 miesięcy, ryzyko nawrotu wzrosło do 66,7% (84 spośród 126 pacjentów) w grupie imikwimodu i 73,8% (62 spośród 84 pacjentów) w grupie diklofenaku, przy różnicy wynoszącej -7,1% (95% CI: -19,0% do 5,7%).¹¹

Szczególnie istotna okazała się skuteczność powtórnego leczenia imikwimodem. Prawdopodobieństwo całkowitego ponownego ustąpienia zmian u pacjenta z nawrotem rogowacenia słonecznego po kolejnym dodatkowym okresie leczenia imikwimodem wynosiło około 80%, w porównaniu do około 50% po ponownym leczeniu diklofenakiem stosowanym miejscowo.¹²

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Wskazanie terapeutyczne dotyczące leczenia rogowacenia słonecznego dotyczy schorzenia, które zazwyczaj nie występuje u dzieci i młodzieży, dlatego nie prowadzono badań w tej grupie wiekowej w tym wskazaniu. Natomiast przeprowadzono cztery randomizowane badania z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą podłoże kremu, oceniające skuteczność imikwimodu w leczeniu mięczaka zakaźnego u dzieci w wieku 2-15 lat (imikwimod: n=576, podłoże: n=313). Badania te nie wykazały skuteczności imikwimodu w żadnym z testowanych schematów dawkowania (3 razy w tygodniu przez ≤ 16 tygodni oraz 7 razy w tygodniu przez ≤ 8 tygodni).¹³