Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fluoksetyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fluoksetyny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa fluoksetyny dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tej substancji. Wyniki tych badań, prowadzonych zarówno metodami in vitro, jak i na modelach zwierzęcych, obejmują ocenę działań toksycznych, wpływu na reprodukcję oraz potencjalnego działania mutagennego i rakotwórczego.^{1 2}

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Badania in vitro oraz badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych nie wykazały działania rakotwórczego ani mutagennego fluoksetyny.^{3 4} Ten brak potencjału genotoksycznego i kancerogennego stanowi ważny aspekt bezpieczeństwa przedklinicznego tej substancji.⁵

Badania na dorosłych zwierzętach

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa fluoksetyny przeprowadzone na dorosłych modelach zwierzęcych koncentrowały się głównie na ocenie wpływu tej substancji na rozród i płodność.⁶

W badaniach nad rozrodem szczurów dotyczących drugiego pokolenia wykazano, że fluoksetyna nie powodowała niekorzystnego wpływu na kojarzenie ani na płodność szczurów, nie działała teratogennie oraz nie wpływała na wzrost, rozwój i parametry reprodukcyjne potomstwa.⁷ Stężenia fluoksetyny podawanej z pokarmem odpowiadały w przybliżeniu 1,5, 3,9 i 9,7 mg fluoksetyny na kg masy ciała.⁸

U samców myszy, którym przez okres 3 miesięcy podawano fluoksetynę z pokarmem w dawce odpowiadającej około 31 mg/kg masy ciała na dobę, zaobserwowano spadek masy jąder i zaburzenia spermatogenezy (hipospermatogeneza).⁹ Należy jednak zauważyć, że poziom tej dawki przekraczał maksymalną dawkę tolerowaną (MTD), gdyż u zwierząt wystąpiły znaczące oznaki toksyczności.¹⁰

Badania na młodych zwierzętach

Szczególnie istotne są wyniki badań toksykologicznych przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów, które dostarczają ważnych informacji dotyczących potencjalnego wpływu fluoksetyny na niedojrzałe organizmy.¹¹

W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach podawanie chlorowodorku fluoksetyny w dawce 30 mg/kg masy ciała na dobę w okresie od 21 do 90 dni po narodzinach prowadziło do nieodwracalnych zmian zwyrodnieniowych i martwicy jąder, wakuolizacji komórek nabłonka najądrzy, niedojrzałości i braku aktywności żeńskich narządów rozrodczych oraz zmniejszonej płodności zwierząt.^{12 13}

U młodych szczurów zaobserwowano również opóźnienie dojrzewania płciowego. Efekt ten występował u osobników męskich przy dawkach 10 i 30 mg/kg masy ciała na dobę, natomiast u osobników żeńskich przy dawce 30 mg/kg masy ciała na dobę.^{14 15}

U szczurów otrzymujących fluoksetynę w dawce 30 mg/kg masy ciała stwierdzono także zmniejszenie długości kości udowej w porównaniu z grupą kontrolną oraz zwyrodnienie, martwicę i regenerację mięśni szkieletowych.^{16 17}

Analizując stężenia osoczowe fluoksetyny i jej metabolitu norfluoksetyny u zwierząt laboratoryjnych, zaobserwowano następujące zależności:

^{18 19}

Wpływ na układ kostny

Wyniki badań przeprowadzonych na młodych osobnikach myszy sugerują, że zahamowanie aktywności transportera serotoniny przez fluoksetynę może zapobiegać prawidłowemu przyrostowi masy kostnej w procesie rozwoju kości.²⁰ Wydaje się, że obserwacje kliniczne potwierdzają te wyniki, choć nie ustalono jednoznacznie, czy efekt ten jest odwracalny.²¹

Wpływ na zachowanie

W badaniach przeprowadzonych na młodych osobnikach myszy, którym podawano fluoksetynę w okresie od 4 do 21 dni po narodzinach, wykazano, że zahamowanie aktywności transportera serotoniny ma długotrwały wpływ na zachowanie zwierząt.^{22 23} Brak jest jednak informacji, czy efekt ten jest odwracalny oraz jakie jest jego znaczenie kliniczne dla ludzi.²⁴

Znaczenie kliniczne dla ludzi

Znaczenie wyników badań przedklinicznych przeprowadzonych na młodych zwierzętach dla stosowania fluoksetyny u ludzi nie zostało w pełni ustalone.^{25 26} Konieczne są dalsze badania, które pomogłyby określić, czy obserwowane w modelach zwierzęcych efekty działania fluoksetyny mogą mieć istotne implikacje dla stosowania tej substancji u pacjentów, szczególnie w populacji pediatrycznej.²⁷