Właściwości farmakodynamiczne
Fluoksetyna

Właściwości farmakodynamiczne fluoksetyny: mechanizm działania

Fluoksetyna jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), co prawdopodobnie stanowi podstawowy mechanizm jej działania farmakologicznego. Substancja ta należy do grupy farmakoterapeutycznej selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i posiada kod ATC: N06A B03.¹²

Istotną cechą farmakodynamiczną fluoksetyny jest jej wysoka selektywność. Badania wykazały, że fluoksetyna praktycznie nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, takich jak: α1-, α2- i β-adrenergiczne, serotoninergiczne, dopaminergiczne, histaminowe H1, muskarynowe oraz receptory GABA-ergiczne.³⁴⁵

Skuteczność kliniczna fluoksetyny w różnych wskazaniach

Epizody dużej depresji

Skuteczność fluoksetyny w leczeniu epizodów dużej depresji została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych. Przeprowadzono badania porównujące działanie fluoksetyny z placebo oraz z aktywną kontrolą u pacjentów z epizodami dużej depresji. W tych badaniach fluoksetyna wykazała znacząco większą skuteczność niż placebo, co potwierdzono pomiarami w skali depresji Hamiltona (HAM-D, Hamilton Depression Rating Scale).⁶⁷

Istotnym parametrem oceny skuteczności był wskaźnik odpowiedzi na leczenie, definiowany jako zmniejszenie liczby punktów w skali HAM-D o 50%, oraz wskaźnik remisji. W przeprowadzonych badaniach klinicznych oba te wskaźniki były istotnie większe dla fluoksetyny w porównaniu z placebo.⁸⁹

Odpowiedź na dawkę

Analizując zależność pomiędzy dawką fluoksetyny a odpowiedzią terapeutyczną w leczeniu dużej depresji, w badaniach z użyciem ustalonej dawki leku zaobserwowano spłaszczoną krzywą odpowiedzi. Oznacza to, że stosowanie dawek większych niż zalecane nie wiązało się z uzyskaniem większej skuteczności terapeutycznej.¹⁰¹¹

Mimo to, doświadczenie kliniczne wskazuje, że u niektórych pacjentów zwiększanie dawki może przynieść korzyści terapeutyczne. Jest to istotna obserwacja praktyczna, pozwalająca na indywidualizację leczenia.¹²¹³¹⁴

Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne

Skuteczność fluoksetyny w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych została wykazana w krótkotrwałych badaniach klinicznych (trwających poniżej 24 tygodni). W tych badaniach fluoksetyna wykazała znacząco większą skuteczność w porównaniu z placebo.¹⁵¹⁶

Efekt terapeutyczny obserwowano już przy zastosowaniu dawki 20 mg na dobę, jednak wyższe dawki (40 lub 60 mg na dobę) wiązały się z większym odsetkiem odpowiedzi na leczenie. Sugeruje to istnienie zależności dawka-odpowiedź w leczeniu zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, w przeciwieństwie do obserwacji w leczeniu dużej depresji.¹⁷¹⁸

W badaniach długotrwałych, obejmujących fazę przedłużenia trzech badań krótkotrwałych oraz badanie dotyczące zapobiegania nawrotom choroby, nie wykazano jednak skuteczności terapeutycznej fluoksetyny.¹⁹²⁰

Bulimia nervosa (żarłoczność psychiczna)

Skuteczność fluoksetyny w leczeniu bulimii nervosa została potwierdzona w krótkotrwałych badaniach klinicznych (trwających poniżej 16 tygodni). Badania te przeprowadzono u pacjentów leczonych ambulatoryjnie, spełniających kryteria DSM-III-R dla bulimii.²¹²²

Wykazano, że fluoksetyna w dawce 60 mg na dobę jest znacząco bardziej skuteczna niż placebo w zakresie zmniejszenia napadów gwałtownego objadania się oraz zwracania spożytych pokarmów. W przypadku leczenia bulimii stosowano wyższą dawkę niż standardowa dawka przeciwdepresyjna.²³²⁴

Należy jednak zaznaczyć, że na podstawie tych badań nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków dotyczących długotrwałej skuteczności fluoksetyny w leczeniu bulimii nervosa.²⁵²⁶

Przedmiesiączkowe zaburzenia dysforyczne (PMDD)

Skuteczność fluoksetyny w leczeniu przedmiesiączkowych zaburzeń dysforycznych (PMDD) była oceniana w dwóch badaniach kontrolowanych placebo. Do badań włączano pacjentki spełniające kryteria diagnostyczne DSM-IV dla PMDD, u których objawy były na tyle nasilone, że zaburzały funkcjonowanie społeczne i zawodowe oraz relacje międzyludzkie.²⁷²⁸

Z badań wykluczono kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne, co jest istotną informacją metodologiczną.²⁹³⁰

W pierwszym badaniu pacjentki przyjmowały fluoksetynę nieprzerwanie w dawce 20 mg na dobę przez 6 kolejnych cykli. Zaobserwowano poprawę w zakresie pierwszorzędowego parametru skuteczności, którym były: drażliwość, lęk i dysforia.³¹³²

W drugim badaniu pacjentki przyjmowały lek tylko w fazie lutealnej cyklu (20 mg na dobę przez 14 dni) przez 3 kolejne cykle. Również w tym przypadku zaobserwowano poprawę w zakresie pierwszorzędowego parametru skuteczności, mierzonego skalą nasilenia objawów codziennych (Daily Record of Severity of Problems).³³³⁴

Pomimo pozytywnych wyników, na podstawie tych badań nie można sformułować ostatecznych wniosków dotyczących skuteczności działania fluoksetyny oraz optymalnego czasu trwania leczenia PMDD.³⁵³⁶

Skuteczność kliniczna fluoksetyny u dzieci i młodzieży

Epizody dużej depresji u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badania kliniczne porównujące skuteczność fluoksetyny z placebo u dzieci w wieku powyżej 8 lat i młodzieży. W dwóch kluczowych krótkotrwałych badaniach wykazano istotnie większą skuteczność fluoksetyny w dawce 20 mg w porównaniu z placebo.³⁷³⁸

Skuteczność mierzono poprzez zmniejszenie całkowitej liczby punktów w poprawionej skali oceny depresji wieku dziecięcego (Childhood Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) oraz w skali ogólnego wrażenia poprawy klinicznej (Clinical Global Impression of Improvement, CGI-I).³⁹⁴⁰

Pacjenci uczestniczący w badaniach spełniali kryteria DSM-III lub DSM-IV dla dużej depresji o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, co potwierdzano podczas trzech różnych ocen przeprowadzanych przez doświadczonych psychiatrów dziecięcych.⁴¹⁴²

Należy zauważyć, że skuteczność fluoksetyny w tych badaniach mogła zależeć od specyficznego doboru pacjentów – były to osoby, u których objawy nie ustąpiły samoistnie w ciągu 3-5 tygodni, a depresja utrzymywała się pomimo starannej opieki.⁴³⁴⁴

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności fluoksetyny w okresie dłuższym niż 9 tygodni są ograniczone, co stanowi istotne ograniczenie w ocenie długoterminowej skuteczności leku.⁴⁵⁴⁶

Zwykle skuteczność działania fluoksetyny w tych badaniach była określana jako niewielka do umiarkowanej. W jednym z dwóch kluczowych badań stwierdzono statystycznie istotną różnicę w zakresie wskaźnika odpowiedzi, definiowanego jako zmniejszenie punktacji w skali CDRS-R o 30% (58% dla fluoksetyny względem 32% dla placebo, P=0,013). W drugim badaniu różnica ta była mniejsza i nie osiągnęła istotności statystycznej (65% dla fluoksetyny względem 54% dla placebo, P=0,093).⁴⁷⁴⁸

W obu badaniach zaobserwowano natomiast statystycznie istotne różnice w zakresie średniej bezwzględnej zmiany punktacji w skali CDRS-R od punktu wyjścia do punktu końcowego. Wynosiła ona 20 punktów dla fluoksetyny względem 11 punktów dla placebo (P=0,002) w pierwszym badaniu oraz 22 punkty dla fluoksetyny względem 15 punktów dla placebo (P<0,001) w drugim badaniu.<sup data-drug="Bioxetin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W obydwu tych badaniach średnia bezwzględna zmiana punktacji w skali CDRS-R od punktu wyjścia do punktu końcowego wynosiła 20 dla fluoksetyny względem 11 dla placebo, P=0,002 oraz 22 dla fluoksetyny względem 15 dla placebo, P49<sup data-drug="Fluoxetin Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W obydwu tych badaniach średnia bezwzględna zmiana punktacji w skali CDRS-R od punktu wyjścia do punktu końcowego wynosiła 20 dla fluoksetyny względem 11 dla placebo, P=0,002 oraz 22 dla fluoksetyny względem 15 dla placebo, P50

Wpływ na wzrost u dzieci i młodzieży

Ważnym aspektem bezpieczeństwa stosowania fluoksetyny u dzieci i młodzieży jest jej potencjalny wpływ na wzrost. W trwającym 19 tygodni badaniu klinicznym zaobserwowano, że pacjenci pediatryczni leczeni fluoksetyną wykazali mniejszy przyrost wzrostu (średnio o 1,1 cm, p=0,004) oraz mniejszy przyrost masy ciała (średnio o 1,1 kg, p=0,008) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.⁵¹⁵²

Jednakże w retrospektywnym badaniu obserwacyjnym z dobraną grupą kontrolną, przy średnim czasie ekspozycji na fluoksetynę wynoszącym 1,8 roku, nie wykazano istotnych różnic we wzroście dzieci i młodzieży leczonych fluoksetyną w porównaniu z dopasowaną grupą kontrolną nieleczoną tym lekiem. Skorygowana różnica wzrostu wynosiła 0,0 cm (p=0,9673).⁵³⁵⁴

⁵⁵