Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fentermine

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fenterminy

Przedkliniczne dane dotyczące fenterminy, składnika aktywnego preparatu Qsiva, zostały szeroko przebadane w ramach oceny bezpieczeństwa tej substancji. Badania te obejmują potencjalne działanie genotoksyczne, rakotwórcze oraz wpływ na rozwój zarodka i płodu, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z topiramatem, co stanowi pełny profil bezpieczeństwa przedklinicznego dla tego związku.¹

Badania genotoksyczności i rakotwórczość

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych oceniających potencjał genotoksyczny i rakotwórczy fenterminy nie wykazano szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane niekliniczne dotyczące tej substancji nie wskazują na istnienie istotnego ryzyka genotoksycznego ani rakotwórczego po zastosowaniu u ludzi.²

Toksyczność rozwojowa

W badaniach dotyczących wpływu na rozwój zarodka i płodu, przeprowadzanych u szczurów i królików, oceniano fenterminę zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z topiramatem w okresie organogenezy. Fentermina podawana w monoterapii nie powodowała działania toksycznego dla matki ani zarodka i płodu zarówno u szczurów, jak i królików.³

W przypadku terapii skojarzonej fenterminy z topiramatem zaobserwowano mniejszą masę ciała płodu, jednak nie stwierdzono działania teratogennego, gdy stosowano dawki niepowodujące toksyczności dla organizmu matki. U szczurów otrzymujących terapię skojarzoną nie zaobserwowano działania toksycznego ani dla matki, ani dla zarodka i płodu.⁴

Istotną obserwacją dotyczącą bezpieczeństwa jest fakt, że margines ekspozycji u szczurów od poziomu bez obserwowanego działania niepożądanego (NOAEL – no observed adverse effect level) do dawki klinicznej oszacowano na <1 dla fenterminy. W przypadku królików marginesy ekspozycji do dawki klinicznej od maksymalnej badanej dawki wynosiły również <1 dla fenterminy.<sup data-drug="Qsiva" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Margines ekspozycji u szczurów od poziomu bez obserwowanego działania niepożądanego (ang. no observed adverse effect level, NOAEL) do dawki klinicznej oszacowano na <1 dla fenterminy i 2× dla topiramatu. U królików marginesy ekspozycji do dawki klinicznej od maksymalnej badanej dawki wynosiły 5

Badania przed- i pourodzeniowe

W badaniu przed- i pourodzeniowym przeprowadzonym na szczurach, fenterminę podawano w monoterapii lub w skojarzeniu z topiramatem, rozpoczynając w dniu 6 ciąży i kontynuując do dnia 20 laktacji. Podczas tego badania zaobserwowano szereg efektów związanych z podawaniem fenterminy w monoterapii, w tym:⁶

• Zmniejszona masa ciała podczas ciąży i laktacji
• Mniejszy przyrost masy ciała podczas ciąży
• Zmniejszone spożywanie pokarmu podczas ciąży
• Słaba przeżywalność potomstwa
• Odrzucanie przez matkę we wczesnej fazie laktacji
• Mniejsza masa ciała potomstwa do czasu odsadzenia od matki i do 28 dnia po urodzeniu

⁷

Podawanie fenterminy w skojarzeniu z topiramatem wiązało się z podobnymi efektami jak monoterapia fenterminą, ale dodatkowo obserwowano:⁸

• Mniejszą masę ciała potomstwa w momencie urodzenia i w czasie laktacji
• Opóźnienie w wystąpieniu kilku parametrów rozwoju fizycznego (odczepienie małżowiny usznej i otwarcie oczu)
• Opóźnienie w zakresie dojrzewania płciowego

⁹

Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa klinicznego, margines ekspozycji od NOAEL do dawki klinicznej oszacowano na <1 dla fenterminy, co wskazuje na niewielki margines bezpieczeństwa i podkreśla konieczność dokładnego monitorowania pacjentów stosujących produkt Qsiva, szczególnie kobiet w wieku rozrodczym.<sup data-drug="Qsiva" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Margines ekspozycji od NOAEL do dawki klinicznej oszacowano na 10

Porównanie profilu bezpieczeństwa fenterminy i topiramatu

W świetle danych przedklinicznych warto podkreślić, że o ile dla fenterminy nie wykazano działania teratogennego, to w przypadku topiramatu, drugiego składnika produktu Qsiva, udokumentowano działanie teratogenne zarówno u zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, króliki), jak i u ludzi. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii skojarzonej.¹¹

Podsumowując dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania fenterminy, nie wykazano genotoksyczności ani działania rakotwórczego tej substancji. Jednak w badaniach reprodukcyjnych i rozwojowych zaobserwowano niekorzystny wpływ zarówno fenterminy w monoterapii, jak i w skojarzeniu z topiramatem na parametry związane z masą ciała, przeżywalnością potomstwa oraz rozwojem fizycznym i płciowym. Niewielki margines ekspozycji (<1) od NOAEL do dawki klinicznej wskazuje na konieczność zachowania szczególnej ostrożności przy stosowaniu fenterminy w praktyce klinicznej, zwłaszcza u kobiet w wieku rozrodczym.<sup data-drug="Qsiva" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Dane niekliniczne dotyczące fenterminy lub topiramatu w monoterapii, wynikające z badań genotoksyczności i działania rakotwórczego nie ujawniły żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. […] Margines ekspozycji od NOAEL do dawki klinicznej oszacowano na 12