Właściwości farmakodynamiczne
Fentermine

Mechanizm działania fenterminy

Fentermina należy do grupy leków przeciw otyłości, których główny mechanizm działania polega na tłumieniu łaknienia. W przypadku fenterminy efekt anorektyczny (zmniejszający apetyt) osiągany jest poprzez stymulację uwalniania norepinefryny (NE) w podwzgórzu, obszarze mózgu odpowiedzialnym za kontrolę apetytu i sytości. Warto zaznaczyć, że dawki kliniczne fenterminy zawarte w produkcie leczniczym Qsiva powodują uwalnianie norepinefryny przy jednoczesnym minimalnym wpływie na gospodarkę dopaminergiczną, nie wykazując przy tym centralnego ani obwodowego oddziaływania na układ serotoninergiczny (5-HT).¹

Efekty farmakodynamiczne w badaniach klinicznych

W badaniach klinicznych fazy III, fentermina w składzie produktu leczniczego Qsiva wykazała znaczącą skuteczność w redukcji masy ciała. Badania te obejmowały pacjentów z otyłością (badanie EQUIP; OB-302) oraz pacjentów z otyłością i nadwagą ze znacznymi chorobami współistniejącymi (badanie CONQUER, OB-303). Dodatkowo przeprowadzono 6-miesięczne badanie fazy III oceniające bezpieczeństwo i skuteczność produktu Qsiva u pacjentów otyłych (OB-301).²

Redukcja masy ciała

Dane z badań klinicznych, w których uczestniczyło 3678 pacjentów (populacja ITT), wykazały, że terapia produktem Qsiva w połączeniu z dietą niskokaloryczną i zwiększoną aktywnością fizyczną prowadziła do średniego zmniejszenia masy ciała po roku leczenia o 5,1%, 7,8% i 9,8-10,9% odpowiednio dla dawek 3,75 mg+23 mg, 7,5 mg+46 mg i 15 mg+92 mg fenterminy i topiramatu. Dla porównania, w grupie placebo średnia redukcja masy ciała wynosiła jedynie 1,2-1,6%. Różnice w porównaniu z placebo były statystycznie istotne dla wszystkich badanych dawek produktu Qsiva.³

Procentowy udział pacjentów osiągających cele redukcji masy ciała

Badania kliniczne wykazały, że znaczący odsetek pacjentów osiągał klinicznie istotne zmniejszenie masy ciała podczas terapii Qsiva. Poniżej przedstawiono odsetek pacjentów osiągających poszczególne poziomy redukcji masy ciała:<sup data-drug="Qsiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek pacjentów osiągających zmniejszenie masy ciała 5%: Placebo 3,75 mg+23 mg 86/498 (17,3), 7,5 mg+46 mg 105/234 (44,9)*, 15 mg+92 mg 332/498 (66,7)* 10%: Placebo 37/498 (7,4), 3,75 mg+23 mg 44/234 (18,8)*, 7,5 mg+46 mg 235/498 (47,2)* 15%: Placebo 17/498 (3,4), 3,75 mg+23 mg 17/234 (7,3), 7,5 mg+46 mg 161/498 (32,3)* *wartość p (Qsiva w porównaniu z placebo) 4

Skuteczność w podgrupach pacjentów

Efekt redukcji masy ciała pod wpływem fenterminy w produkcie Qsiva obserwowano konsekwentnie wśród różnych podgrup pacjentów, niezależnie od płci, wieku, rasy, początkowego wskaźnika masy ciała (BMI) czy statusu cukrzycy. Ta uniwersalność działania wskazuje na szeroki profil skuteczności fenterminy w kombinacji z topiramatem.⁵

Wpływ na parametry kardiometaboliczne

Ciśnienie tętnicze

Po rocznej terapii produktem Qsiva zawierającym fenterminę, zaobserwowano statystycznie istotne obniżenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu do wartości wyjściowych. W badaniu CONQUER dawki 7,5 mg+46 mg i 15 mg+92 mg spowodowały redukcję skurczowego ciśnienia tętniczego odpowiednio o 4,7 i 5,6 mm Hg, podczas gdy w grupie placebo spadek wyniósł jedynie 2,4 mm Hg.⁶

Profil lipidowy

W badaniach fazy III odnotowano znaczącą poprawę parametrów lipidowych u pacjentów leczonych produktem Qsiva. Zaobserwowano istotne obniżenie stężenia triglicerydów oraz podwyższenie stężenia cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL-C) w porównaniu do wartości wyjściowych i względem placebo. Te korzystne zmiany profilu lipidowego mogą mieć dodatkowy wpływ na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego.⁷

Parametry glikemiczne

Fentermina w składzie produktu Qsiva wykazała korzystny wpływ na gospodarkę węglowodanową. W badaniach klinicznych fazy III zaobserwowano spójne i znaczące obniżenie stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz glukozy na czczo w porównaniu do wartości wyjściowych i względem placebo. Szczególnie w badaniu CONQUER, u pacjentów z cukrzycą leczonych produktem Qsiva w dawkach 7,5 mg+46 mg i 15 mg+92 mg, stężenie glukozy na czczo w surowicy uległo zmniejszeniu odpowiednio o 9,7 i 11,9 mg/dl, podczas gdy w grupie placebo odnotowano spadek jedynie o 5,6 mg/dl.⁸

Zapobieganie cukrzycy

Istotnym odkryciem w badaniach klinicznych było zaobserwowanie potencjału prewencyjnego fenterminy w produkcie Qsiva w odniesieniu do cukrzycy typu 2. Roczna terapia produktem Qsiva w dawce 15 mg+92 mg prowadziła do zmniejszenia częstości występowania cukrzycy typu 2 o 58% u pacjentów otyłych w porównaniu z placebo. W badaniu CONQUER, wśród pacjentów bez wyjściowego rozpoznania cukrzycy, nowe przypadki cukrzycy typu 2 wystąpiły u 4,5% pacjentów otrzymujących placebo, u 3,1% pacjentów leczonych produktem Qsiva w dawce 7,5 mg+46 mg oraz jedynie u 1,9% pacjentów otrzymujących produkt Qsiva w dawce 15 mg+92 mg.⁹

Synergistyczne działanie fenterminy i topiramatu

Qsiva stanowi połączenie fenterminy i topiramatu, którego skuteczność w redukcji masy ciała jest większa niż monoterapia którymkolwiek z tych leków. Jak wykazano we wszystkich badaniach klinicznych fazy III, pacjenci leczeni produktem Qsiva uzyskiwali znacznie większą redukcję masy ciała niż pacjenci stosujący fenterminę lub topiramat w monoterapii.¹⁰

Fentermina i topiramat działają poprzez różne mechanizmy, które wzajemnie się uzupełniają. Podczas gdy fentermina działa głównie anorektycznie poprzez uwalnianie norepinefryny w podwzgórzu, topiramat może przyczyniać się do redukcji masy ciała poprzez kilka mechanizmów, w tym zwiększenie uczucia sytości spowodowane zmniejszoną perystaltyką układu pokarmowego, zwiększenie wydatkowania energii oraz zmniejszenie spożycia kalorii.¹¹

Dodatkowo, topiramat wywiera swoje działanie farmakologiczne głównie poprzez hamowanie aktywności enzymów anhydrazy węglanowej, które uczestniczą w biosyntezie lipidów, procesach diurezy i obniżaniu ciśnienia tętniczego. Ponadto wykazano, że topiramat moduluje ekspresję genów wątrobowych, w tym genów kodujących enzymy metaboliczne i białka sygnalizacyjne zaangażowane w metabolizm lipidów, co może przyczyniać się do korzystnych efektów metabolicznych.¹²