Działania niepożądane
Etopozyd

Działania niepożądane etopozydu

Etopozyd jest cytostatykiem stosowanym w leczeniu różnych typów nowotworów. Jak każdy lek przeciwnowotworowy, etopozyd może powodować szereg działań niepożądanych o różnym nasileniu i częstości występowania. Znajomość profilu bezpieczeństwa tego leku jest kluczowa dla odpowiedniego monitorowania pacjenta i wdrożenia właściwego postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.¹

Profil bezpieczeństwa – ogólny zarys

Najważniejszą reakcją toksyczną związaną z leczeniem etopozydem i jednocześnie czynnikiem ograniczającym wielkość dawki jest mielosupresja. W badaniach klinicznych, w których etopozyd stosowany był w monoterapii w łącznej dawce wynoszącej ≥450 mg/m² pc., najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi o różnym stopniu ciężkości były: leukopenia (91%), neutropenia (88%), anemia (72%), trombocytopenia (23%), astenia (39%), nudności i/lub wymioty (37%), wypadanie włosów (33%) oraz dreszcze i/lub gorączka (24%).²

Działania niepożądane w podziale na układy

Poniżej przedstawiono działania niepożądane pogrupowane według układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).<sup data-drug="Etopozyd Accord" data-section="Działania niepożądane" title="Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych. W badaniach klinicznych nad etopozydem oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano niżej wymienione działania niepożądane. Działania te zestawiono według klasy organów ustrojowych oraz częstości występowania, którą pogrupowano w następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 i <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1 000), bardzo rzadko (3

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Toksyczność hematologiczna

Mielosupresja jest najpoważniejszym działaniem niepożądanym etopozydu i jednocześnie głównym czynnikiem ograniczającym wielkość dawki. Odnotowano przypadki mielosupresji zakończone zgonem. Szpik kostny zwykle całkowicie powraca do normy do dnia 20. i nie odnotowano skumulowanej toksyczności.⁴

Liczba granulocytów i płytek krwi osiąga minimum (nadir) około 10 do 14 dni po podaniu etopozydu, zależnie od drogi podania i schematu leczenia. Nadir osiągany jest zwykle wcześniej po podawaniu dożylnym w porównaniu z podawaniem doustnym leku.⁵

Szczegółowe dane dotyczące toksyczności hematologicznej przedstawiają się następująco:

• Leukopenię obserwowano u 91% pacjentów, a ciężką leukopenię (mniej niż 1000 komórek/mm³) u 17% pacjentów⁶
• Trombocytopenia wystąpiła u 23% pacjentów, a ciężka trombocytopenia (mniej niż 50 000 płytek krwi/mm³) u 9% pacjentów⁷
• U pacjentów z neutropenią leczonych etopozydem bardzo często występuje gorączka i infekcje⁸
• Odnotowano przypadki krwawienia związane z trombocytopenią⁹

Toksyczność żołądkowo-jelitowa

Nudności i wymioty są głównymi objawami toksyczności ze strony układu pokarmowego wynikającej ze stosowania etopozydu. Objawy te można zwykle kontrolować za pomocą terapii przeciwwymiotnej.¹⁰ Inne działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego obejmują ból brzucha, anoreksję, zaparcia i biegunkę.

Zapalenie błon śluzowych, w tym zapalenie jamy ustnej i przełyku, może znacząco utrudniać przyjmowanie pokarmu i płynów, prowadząc do odwodnienia i niedożywienia.¹¹

Wypadanie włosów

Odwracalne wypadanie włosów (łysienie), czasami prowadzące do całkowitej utraty włosów, zaobserwowano u maksymalnie 44% pacjentów leczonych etopozydem.¹² W badaniach dotyczących produktu Etopozyd Accord odnotowano jeszcze wyższy odsetek pacjentów – nawet 66% doświadczyło łysienia.¹³

Zaburzenia ciśnienia tętniczego

Po szybkim dożylnym podaniu etopozydu obserwowano przemijające niedociśnienie tętnicze, które nie było związane z toksycznością kardiologiczną ani zmianami widocznymi w wynikach badania elektrokardiograficznego. Niedociśnienie zwykle ustępuje po wstrzymaniu infuzji etopozydu i/lub zastosowaniu innego leczenia wspomagającego.¹⁴ Po ponownym rozpoczęciu infuzji lek należy podawać w wolniejszym tempie. Nie odnotowano przypadków występowania opóźnionego niedociśnienia.

W badaniach klinicznych, w których podawano etopozyd, odnotowano również epizody nadciśnienia. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnego nadciśnienia u pacjenta otrzymującego etopozyd, należy wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające.¹⁵

Nadwrażliwość

Odnotowano reakcje anafilaktyczne występujące w trakcie lub zaraz po podaniu dożylnym etopozydu. Nie wiadomo na pewno, jaką rolę w występowaniu reakcji anafilaktycznych odgrywa stężenie leku lub tempo infuzji. Ciśnienie krwi normalizuje się zwykle w ciągu kilku godzin po wstrzymaniu infuzji.¹⁶ Reakcje anafilaktyczne mogą wystąpić już w trakcie podawania początkowej dawki etopozydu.

Reakcje anafilaktyczne przejawiają się następującymi objawami: dreszcze, tachykardia, skurcz oskrzeli, duszność, obfite pocenie się, gorączka, świąd, nadciśnienie lub niedociśnienie, omdlenia, nudności i wymioty. Objawy te obserwowano u 3% pacjentów leczonych etopozydem. U 2% pacjentów wystąpiły wypieki na twarzy, a u 3% wysypka skórna.¹⁷

Reakcje te zwykle szybko ustępują po wstrzymaniu infuzji i podaniu środków podwyższających ciśnienie tętnicze, kortykosteroidów, leków antyhistaminowych lub płynów zwiększających objętość krwi.¹⁸

Odnotowano również ciężkie reakcje zakończone zgonem, związane ze skurczem oskrzeli po podaniu etopozydu. Zgłaszano również przypadki wystąpienia bezdechu ze spontanicznym wznowieniem oddychania po wstrzymaniu infuzji.¹⁹

Powikłania metaboliczne

Odnotowano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza (niekiedy śmiertelne) w następstwie przyjmowania etopozydu w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami.²⁰ Zespół ten charakteryzuje się nagłym uwolnieniem wewnątrzkomórkowych metabolitów do krwiobiegu, co może prowadzić do ostrej niewydolności nerek i innych poważnych powikłań.

Toksyczność miejscowa – wynaczynienie

W okresie po wprowadzeniu etopozydu do obrotu odnotowano przypadki wynaczynienia, które mogą prowadzić do lokalnej toksyczności w tkance miękkiej, obrzęku, bólu, zapalenia tkanki łącznej i martwicy, w tym martwicy skóry.²¹ Dlatego niezwykle ważne jest staranne monitorowanie miejsca podania leku podczas infuzji.

Działania niepożądane w populacji pediatrycznej

Oczekuje się, że profil bezpieczeństwa leku w przypadku pacjentów pediatrycznych i dorosłych będzie taki sam.²² Jednakże ze względu na potencjalnie większą wrażliwość dzieci na toksyczność cytostatyków, konieczne jest ścisłe monitorowanie tej grupy pacjentów pod kątem możliwych działań niepożądanych.

Niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi

Wśród działań niepożądanych etopozydu szczególną uwagę należy zwrócić na te, które mogą stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia pacjenta lub znacząco pogarszać jego jakość życia.

Zagrożenia życia

Najpoważniejsze zagrożenia związane ze stosowaniem etopozydu to:^{23 24}

• Ciężka mielosupresja – może prowadzić do zagrażających życiu infekcji i krwawień. Odnotowano przypadki mielosupresji zakończone zgonem.
• Reakcje anafilaktyczne – mogą prowadzić do zgonu, szczególnie przy braku natychmiastowej interwencji medycznej.
• Skurcz oskrzeli – ciężkie reakcje związane ze skurczem oskrzeli mogą prowadzić do zgonu.
• Zespół rozpadu guza – może prowadzić do ostrej niewydolności nerek i innych powikłań zagrażających życiu, szczególnie gdy etopozyd stosowany jest w skojarzeniu z innymi cytostatykami.
• Ciężkie reakcje skórne – zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna martwica naskórka to zagrażające życiu powikłania dermatologiczne.

Zagrożenia dla jakości życia

Istnieje również szereg działań niepożądanych, które choć nie zagrażają bezpośrednio życiu pacjenta, mogą znacząco obniżać jego jakość życia:

• Łysienie – całkowita utrata włosów może mieć znaczący wpływ psychologiczny²⁵
• Przewlekłe zapalenie błon śluzowych – utrudnia przyjmowanie pokarmów i płynów
• Neuropatia obwodowa – może utrzymywać się przez dłuższy czas, utrudniając codzienne funkcjonowanie
• Nudności i wymioty – mimo możliwości kontrolowania objawów, mogą znacząco wpływać na samopoczucie pacjenta
• Astenia i złe samopoczucie – przewlekłe zmęczenie utrudnia normalne funkcjonowanie
• Niepłodność – może być trwała u obu płci, co stanowi poważny problem szczególnie dla młodszych pacjentów²⁶

Monitorowanie i postępowanie

Ze względu na potencjalnie poważny charakter działań niepożądanych etopozydu, niezbędne jest ścisłe monitorowanie pacjentów podczas terapii. Zaleca się:

• Regularne badania morfologii krwi przed każdym cyklem leczenia oraz w trakcie nadir (10-14 dni po podaniu)²⁷
• Monitorowanie funkcji wątroby i nerek przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie terapii
• Kontrolę ciśnienia tętniczego podczas infuzji
• Dostępność leków przeciwwymiotnych
• Przygotowanie personelu medycznego na możliwość wystąpienia reakcji anafilaktycznej

W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych konieczne może być zmniejszenie dawki, odroczenie kolejnego cyklu leczenia lub całkowite przerwanie terapii etopozydem, zależnie od rodzaju i nasilenia objawów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.²⁸