Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Etofenamat

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania etofenamatu

Etofenamat jest substancją czynną należącą do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), stosowaną przede wszystkim miejscowo w postaci żeli, aerozoli i plastrów. Dane niekliniczne dotyczące miejscowego stosowania etofenamatu nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi, co zostało potwierdzone w licznych badaniach przedklinicznych. Podczas analizy danych toksykologicznych etofenamatu stosowanego na skórę należy uwzględnić ilość substancji podlegającą absorpcji przezskórnej.¹²

Toksyczność po podaniu jednorazowym

Badania toksyczności ostrej etofenamatu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, takich jak szczury, myszy, świnki morskie i króliki, stosując różne postaci farmaceutyczne produktu leczniczego. Wyniki tych badań wskazują na wysoki margines bezpieczeństwa podczas stosowania etofenamatu na skórę u ludzi – oszacowano go jako współczynnik przekraczający 100.³⁴

Toksyczność subchroniczna i przewlekła

Badania toksyczności subchronicznej oraz przewlekłej prowadzono na wielu gatunkach zwierząt. Szczególnie istotne były roczne badania z zastosowaniem podania doustnego przeprowadzone na szczurach i ssakach naczelnych. U szczurów zastosowano dawki 7, 27 i 100 mg/kg masy ciała na dobę, natomiast u ssaków naczelnych dawki wynosiły 7, 26 i 100 mg/kg masy ciała na dobę.⁵⁶

Zaobserwowano, że u szczurów otrzymujących najwyższą dawkę 100 mg/kg mc./dobę wystąpiły poważne powikłania ze strony przewodu pokarmowego: krwawienia z przewodu pokarmowego oraz owrzodzenia, które ulegały powikłaniom w postaci zapalenia otrzewnej, co prowadziło do zwiększenia śmiertelności w tej grupie badanych zwierząt.⁷⁸

W przypadku ssaków naczelnych, duże dawki etofenamatu powodowały istotne zmiany fizjologiczne, takie jak zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie masy grasicy oraz spadek ilości hemoglobiny.⁹¹⁰

W badaniach na zwierzętach wykazano, że etofenamat stosowany na skórę charakteryzuje się mniejszą toksycznością w porównaniu z podawaniem doustnym, co jest związane z ograniczonym wchłanianiem przezskórnym substancji.¹¹

Badania tolerancji miejscowej

Badania tolerancji miejscowej przeprowadzone na królikach wykazały odwracalne niekorzystne skutki w miejscu stosowania etofenamatu. Zauważono, że nasilenie tych skutków wzrasta w przypadku aplikacji substancji na uszkodzoną skórę.¹²

Właściwości mutagenne i rakotwórcze

Przeprowadzono szereg badań mających na celu ocenę potencjalnego działania mutagennego i rakotwórczego etofenamatu. Badania in vitro i in vivo dotyczące wpływu etofenamatu na indukcję mutacji genowych i chromosomowych dały wyniki negatywne, co pozwoliło z wystarczającą pewnością wykluczyć możliwość działania mutagennego tej substancji.¹³¹⁴

W celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego etofenamatu przeprowadzono długookresowe badania z zastosowaniem podania doustnego. Badano szczury, którym podawano etofenamat w dawkach 7, 21, 63 mg/kg mc./dobę oraz myszy otrzymujące dawki 15, 45, 140 mg/kg mc./dobę. Wyniki tych badań nie wykazały zdolności etofenamatu do stymulacji powstawania guzów.¹⁵¹⁶

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Istotnym elementem oceny bezpieczeństwa etofenamatu było zbadanie jego potencjalnego toksycznego wpływu na rozrodczość i rozwój płodu. Badania wykazały, że etofenamat przenika przez barierę łożyskową.¹⁷¹⁸

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano, że dawka toksyczna dla płodu była mniejsza niż dawka toksyczna dla organizmu samicy, co wskazuje na potencjalnie większą wrażliwość płodu na działanie etofenamatu.¹⁹²⁰

U potomstwa szczurów po doustnym podaniu ciężarnym samicom etofenamatu w dawkach od 21 mg/kg mc./dobę (przez okres od 6 do 15 dni) zaobserwowano zwiększenie częstości występowania poszerzenia miedniczek nerkowych.²¹²²

Dodatkowo, u szczeniąt po doustnym podaniu sukom etofenamatu w dawkach od 7 mg/kg mc./dobę (przez 6 do 15 dni) zaobserwowano zwiększenie częstości występowania dodatkowej, 14. pary żeber.²³²⁴

Badania wykazały również, że etofenamat przenika w postaci kwasu flufenamowego do mleka matki. Jednak stężenia substancji w mleku matki są na tyle niewielkie, że krótkotrwałe, miejscowe leczenie małych powierzchni ciała nie jest uznawane za podstawę do przerwania karmienia piersią.²⁵²⁶

Dodatkowe informacje o działaniach niepożądanych

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano, że opóźnienie porodu i przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego są dobrze znanymi działaniami niepożądanymi leków z grupy NLPZ, do której należy etofenamat.²⁷

Wnioski z badań przedklinicznych

Na podstawie konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, a także badań genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, toksyczności dla płodu i teratogenności, dane niekliniczne nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi przy stosowaniu miejscowym etofenamatu.²⁸

²⁹³⁰