Właściwości farmakokinetyczne
Etofenamat

Właściwości farmakokinetyczne etofenamatu

Etofenamat, niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które warunkują jego skuteczność terapeutyczną. Jest substancją dobrze wchłanianą zarówno po podaniu doustnym, jak i przezskórnym, wykazującą silną tendencję do specyficznego gromadzenia się w tkance zapalnej.¹

Wchłanianie

Badania przeprowadzone na ochotnikach wykazały, że po aplikacji 300 mg etofenamatu na skórę w postaci różnych formulacji (żel 5%, żel 10%, krem, lotion, aerozol), obserwowano podobne wartości stężeń jego metabolitu – kwasu flufenamowego w osoczu. Maksymalne stężenie etofenamatu w osoczu było oznaczane po 12-24 godzinach od aplikacji, co wskazuje na stopniowe wchłanianie substancji przez skórę.²

Po zastosowaniu 6 gramów etofenamatu w formie żelu na skórę pleców (odpowiadające 300 mg substancji czynnej), maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 2 godzinach i wynosi 150 μg/l. Ta wartość wskazuje na niewielkie przenikanie przez skórę w porównaniu do podania doustnego tej samej dawki, po którym stężenie etofenamatu w osoczu wynosi 10 mg/l.³

Istotnym aspektem jest fakt, że wchłanianie etofenamatu przez skórę jest niezależne od rodzaju podłoża zastosowanego w preparacie oraz od użytego stężenia przy zastosowaniu jednakowych ilości substancji czynnej.⁴

W przypadku plastra leczniczego zawierającego etofenamat, badania wykazały, że po jego aplikacji co 12 godzin przez 7 dni na okolice kostek u zdrowych ochotników, średnie maksymalne stężenie w osoczu w 7. dniu wynosiło 0,36 ng/ml dla etofenamatu i 14,94 ng/ml dla kwasu flufenamowego.⁵

Dystrybucja

Po wchłonięciu przezskórnym, etofenamat wykazuje wyraźną tendencję do swoistego gromadzenia się w tkance zapalnej w nienaruszonej postaci, pojawiając się również w płynie maziowym.⁶

Badania dystrybucji tkankowej wykazały, że zarówno etofenamat w postaci żelu, jak i kremu, po podaniu na skórę jest skutecznie rozprowadzany do tkanek docelowych. Stężenia etofenamatu i kwasu flufenamowego mierzono za pomocą chromatografii gazowej i spektrofotometrii masowej (GC/MS) w różnych tkankach po 18-24 godzinach od ostatniego podania etofenamatu stosowanego miejscowo w postaci żelu 5% (3 g) trzy razy na dobę przez 7 kolejnych dni.⁷

Podobnie jak inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, etofenamat charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 98%. W przypadku jego aktywnego metabolitu – kwasu flufenamowego, stopień wiązania z białkami osocza jest jeszcze wyższy i wynosi ponad 99%. ^99%.”>8

Istotną informacją jest fakt, że biodostępność preparatów zawierających etofenamat podlega znacznym fluktuacjom pomiędzy pacjentami, a także u tego samego pacjenta. Różnice te wynikają głównie z miejsca zastosowania produktu leczniczego, stopnia wilgotności skóry oraz innych czynników indywidualnych. Po podaniu na skórę względna biodostępność, czyli część dawki dostępna ogólnoustrojowo, wynosi do 20% w przypadku preparatów zawierających etofenamat.⁹

Metabolizm

Po zastosowaniu na skórę, stężenie etofenamatu w tkankach odpowiada głównie nienaruszonej cząsteczce ze względu na jej słaby miejscowy metabolizm.¹⁰ Główny proces metabolizmu etofenamatu odbywa się w wątrobie.

Etofenamat podlega procesowi metabolizmu w wątrobie poprzez dwa główne mechanizmy: utlenianie i sprzężenie. Substancja ulega rozkładowi do kilku metabolitów:¹¹

• 5-OH-etofenamat
• 4′-OH-etofenamat
• 5,4′-dihydroksyetofenamat
• kwas flufenamowy (aktywny metabolit)
• kwas 5-OH-flufenamowy
• kwas 4′-OH-flufenamowy
• kwas 5,4′-dihydroksyflufenamowy

¹²

Warto podkreślić, że główny metabolit etofenamatu – kwas flufenamowy – zachowuje aktywność przeciwzapalną, co przyczynia się do przedłużonego działania terapeutycznego leku po jego metabolizacji.¹³

Eliminacja

Etofenamat jest wydalany z organizmu głównie przez nerki, przy czym największe nasilenie tego procesu obserwuje się w pierwszej dobie po podaniu. W ciągu dwóch dni od podania intensywność eliminacji zmniejsza się około 10-krotnie.¹⁴

Substancja wydala się w postaci wielu metabolitów powstałych w wyniku hydroksylacji oraz rozpadu eterów i estrów. Metabolity występują zarówno w postaci wolnej, jak i sprzężonej. Całkowita ilość metabolitów wydalanych przez nerki stanowi około 55% podanej dawki.^{15 16}

Drogi eliminacji etofenamatu obejmują zarówno wydalanie nerkowe, jak i z kałem.¹⁷ W przypadku preparatu Lixim wykazano, że większość produktu wydala się z żółcią i kałem w postaci licznych metabolitów i ich koniugatów. Prawdopodobnie zachodzi również krążenie jelitowo-wątrobowe.¹⁸

Parametry farmakokinetyczne

Okres półtrwania etofenamatu różni się w zależności od drogi podania. Po podaniu doustnym wynosi około 1,6 godziny, natomiast po zastosowaniu na skórę jest dłuższy i wynosi około 3,3 godziny.^{19 20}

W przypadku podania domięśniowego obserwowano dłuższe okresy półtrwania, wynoszące odpowiednio 10,0 i 10,2 godziny dla etofenamatu i kwasu flufenamowego.²¹