Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ekonazol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ekonazolu

Ekonazol, substancja czynna o działaniu przeciwgrzybiczym, została szczegółowo przebadana w warunkach przedklinicznych w celu określenia jej profilu bezpieczeństwa. Dane niekliniczne uzyskane w trakcie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa, wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa tej substancji.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksyczności ostrej ekonazolu wykazały szeroki margines bezpieczeństwa u gryzoni, gdzie wartości LD50 mieściły się w zakresie 160-430 mg/kg masy ciała. W badaniach toksyczności przewlekłej, przy stosowaniu wysokich dawek (50 mg/kg mc./dobę), zidentyfikowano wątrobę jako narząd docelowy, jednakże obserwowano jedynie minimalną toksyczność, a po odstawieniu leku następował pełny powrót do zdrowia.²

W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne ekonazolu obserwowano jedynie w przypadku narażenia na lek przekraczającego w stopniu wystarczającym maksymalne narażenie człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.³

Tolerancja miejscowa

Badania przedkliniczne wykazały bardzo dobrą tolerancję miejscową ekonazolu. Nie stwierdzono istotnej toksyczności miejscowej, fototoksyczności, miejscowego podrażnienia skóry ani uczulenia przy stosowaniu substancji. Odnotowano jedynie nieznaczne podrażnienie oczu przy bezpośrednim kontakcie z ekonazolem w postaci kremu.⁴

Genotoksyczność i potencjalne działanie kancerogenne

W różnych układach testowych wykazano brak genotoksyczności ekonazolu lub jedynie ograniczone działanie genotoksyczne, przejawiające się zaburzeniami strukturalnymi chromosomów. Na podstawie przekrojowej analizy tych danych oraz uwzględniając zalecaną drogę podania i wynikającą z tego minimalną ekspozycję ogólnoustrojową na ekonazol, stwierdzono, że zmiany te mają małe znaczenie w klinicznym zastosowaniu leku.⁵

Nie przeprowadzono badań nad właściwościami kancerogennymi ekonazolu ze względu na krótki okres proponowanego leczenia oraz brak jakiejkolwiek istotnej genotoksyczności, która mogłaby doprowadzić do inicjacji lub promowania powstawania guzów.⁶ W przypadku preparatu Pevisone, zawierającego ekonazol w połączeniu z triamcynolonem, również nie przeprowadzono długotrwałych badań oceniających działanie karcynogenne.⁷

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Wyniki badań dotyczących działania ekonazolu na rozmnażanie nie wykazały wpływu na płodność. W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano działania teratogennego ekonazolu.⁸ Zmniejszona przeżywalność noworodków i toksyczność dla płodu wiązała się jedynie z występowaniem toksyczności dla matki.⁹

Szczegółowe dane z badań na zwierzętach wskazują, że ekonazolu azotan nie wykazywał działań teratogennych, jednak był toksyczny dla płodów gryzoni przy określonych dawkach:¹⁰

• 20 mg/kg mc./dobę – podawanych matkom podskórnie
• 10 mg/kg mc./dobę – podawanych matkom doustnie

¹¹

Znaczenie tych obserwacji dla stosowania u ludzi pozostaje nieznane.¹²

W badaniach produktu Pevazol, ciężarnym myszom, szczurom i królikom podawano per os azotan ekonazolu w dawkach od 50 do 200 mg/kg/dzień. Nie obserwowano działania embriotoksycznego ani teratogennego. Azotan ekonazolu podawany szczurom per os w dawce 100 mg/kg nie wpływał na płodność, nie wywierał także działania toksycznego ani teratogennego.¹³

Wchłanianie systemowe i przenikanie do mleka

Ogólnoustrojowe wchłanianie ekonazolu po miejscowym zastosowaniu na nieuszkodzoną skórę u ludzi jest niewielkie, wynoszące poniżej 10%.<sup data-drug="Pevisone" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Ogólnoustrojowe wchłanianie ekonazolu jest niewielkie (14 Badania na szczurach wykazały, że po doustnym podaniu ekonazolu azotanu, substancja ta i/lub jej metabolity przenikały do mleka i były wykrywane u karmionych noworodków. Nie określono jednak, czy miejscowe zastosowanie ekonazolu azotanu na skórę spowoduje wystarczające ogólnoustrojowe wchłanianie, aby można było wykryć go w mleku kobiecym.¹⁵

Dane dotyczące ekonazolu w preparatach złożonych

W przypadku produktu Pevisone, który zawiera kombinację ekonazolu azotanu z triamcynolonem, badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Zaobserwowano szkodliwość ekonazolu na płód oraz powstawanie wad rozwojowych po triamcynolonie.¹⁶

Warto podkreślić, że przedstawione dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa ekonazolu wskazują na szeroki margines terapeutyczny tej substancji i relatywnie niskie ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych przy stosowaniu zgodnym z zaleceniami.¹⁷