Właściwości farmakokinetyczne
Dutasteryd

Właściwości farmakokinetyczne dutasterydu

Dutasteryd wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego zastosowanie kliniczne oraz wpływają na schemat dawkowania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyki tej substancji z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 0,5 mg dutasterydu, maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest w ciągu 1-3 godzin. Całkowita biodostępność substancji wynosi około 60%. Istotną z klinicznego punktu widzenia cechą jest fakt, że spożywanie posiłków nie wpływa na biodostępność dutasterydu, co pozwala na elastyczność w przyjmowaniu leku względem posiłków.^{2 3}

Dystrybucja

Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, wynoszącą 300-500 l, co wskazuje na znaczącą penetrację do tkanek. Substancja w znacznym stopniu (>99,5%) wiąże się z białkami osocza.⁴

Przy standardowym dawkowaniu dobowym (0,5 mg/dobę), stężenie w surowicy osiąga 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach. Stan stacjonarny (Css) wynoszący około 40 ng/ml jest osiągany po 6 miesiącach stosowania leku.⁵

Istotną informacją jest fakt, że stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi.⁶

Biotransformacja

Dutasteryd podlega intensywnemu metabolizmowi in vivo. W warunkach in vitro jest metabolizowany głównie przez enzymy cytochromu P-450, a dokładniej przez izoenzymy 3A4 i 3A5. W wyniku tych przemian powstają trzy monohydroksylowe metabolity oraz jeden dihydroksylowy metabolit.⁷

W badaniach farmakokinetycznych po osiągnięciu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki dobowej 0,5 mg stwierdzono, że od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) dutasterydu jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część substancji jest wydalana z kałem w postaci metabolitów w następujących proporcjach:⁸

• 4 główne metabolity stanowiące odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu
• 6 pozostałych metabolitów, z których każdy stanowi mniej niż 5% wszystkich produktów przemiany

⁹

W moczu wykryto jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki).¹⁰

Eliminacja

Wydalanie dutasterydu jest zależne od dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogi metaboliczne:¹¹

• Pierwsza droga ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych
• Druga droga nie ulega nasyceniu

¹²

Przy małych stężeniach w surowicy (poniżej 3 ng/ml), dutasteryd jest szybko eliminowany poprzez obie drogi metaboliczne. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegają szybkiej eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 9 dni.¹³

Natomiast przy stężeniach terapeutycznych, osiąganych po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg na dobę, dominuje powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania wynoszącym od 3 do 5 tygodni.¹⁴

Wpływ czynników fizjologicznych na farmakokinetyczne dutasterydu

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetykę dutasterydu po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24-87 lat. W badaniu tym nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku na metabolizm dutasterydu.¹⁵

Jednakże zaobserwowano, że okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w okresie półtrwania dutasterydu pomiędzy grupą wiekową 50-69 lat a pacjentami w wieku powyżej 70 lat.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Jednakże, ponieważ po osiągnięciu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę tylko około 0,1% dutasterydu jest wydalane z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

W związku z powyższym, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek zazwyczaj nie wymagają modyfikacji dawkowania dutasterydu.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu. Jednak ze względu na fakt, że dutasteryd jest wydalany głównie w postaci metabolitów, w przypadku zaburzeń czynności wątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania.¹⁹

Ta obserwacja ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne dostosowanie dawkowania oraz zwiększona ostrożność podczas stosowania dutasterydu.²⁰

Farmakokinetyka tamsulosyny w skojarzeniu z dutasterydem

W przypadku produktów leczniczych zawierających zarówno dutasteryd jak i tamsulosynę, przeprowadzono badania biorównoważności w celu określenia interakcji farmakokinetycznych między składnikami. Wykazano biorównoważność pomiędzy połączeniem dutasteryd-tamsulosyna a jednoczesnym stosowaniem dutasterydu i tamsulosyny w osobnych kapsułkach.²¹

W badaniu biorównoważności po podaniu pojedynczej dawki na czczo i po posiłku zaobserwowano 30% zmniejszenie Cmax tamsulosyny zawartej w kapsułkach dutasteryd-tamsulosyna w przypadku podawania po posiłku w porównaniu z zastosowaniem na czczo. Należy zauważyć, że pokarm nie wpływał na AUC tamsulosyny, co oznacza, że całkowita ekspozycja na tamsulosynę pozostawała niezmieniona.²²

Dla zapewnienia porównywalnego stopnia wchłaniania zaleca się przyjmowanie produktów zawierających dutasteryd i tamsulosynę zawsze po tym samym posiłku.²³

Interakcje farmakokinetyczne między dutasterydem a tamsulosyną nie wpływają na parametry farmakokinetyczne dutasterydu, który zachowuje swoje właściwości niezależnie od obecności tamsulosyny w preparacie.²⁴