Właściwości farmakokinetyczne
Duloksetyna

Ogólne właściwości farmakokinetyczne

Duloksetyna jest podawana w postaci pojedynczego enancjomeru. Jest ona w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy utleniające (CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6), a następnie sprzęgana. Farmakokinetyka duloksetyny wykazuje dużą zmienność osobniczą (ogólnie 50-60%), częściowo ze względu na płeć, wiek, palenie tytoniu i aktywność enzymu CYP2D6.¹

Wchłanianie

Duloksetyna dobrze wchłania się po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje w ciągu 6 godzin po przyjęciu dawki. Całkowita dostępność biologiczna duloksetyny po podaniu doustnym wynosi od 32% do 80% (średnio 50%). Pokarm ma pewien wpływ na farmakokinetykę duloksetyny – wydłuża czas osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejsza stopień wchłaniania (o około 11%). Zmiany te nie są jednak znaczące klinicznie.²

Dystrybucja

U ludzi duloksetyna wiąże się z białkami osocza w około 96%. Wykazuje wiązanie zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Istotnym jest fakt, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie wpływają na wiązanie duloksetyny z białkami.³

Metabolizm

Duloksetyna jest w znacznym stopniu metabolizowana, a jej metabolity są wydalane głównie w moczu. Proces metabolizmu obejmuje działanie enzymów cytochromu P450, w szczególności dwóch izoenzymów: CYP1A2 i CYP2D6, które katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów: glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną i siarczanu sprzężonego z 5-hydroksy-6-metoksyduloksetyną. Na podstawie badań in vitro uważa się, że metabolity duloksetyny obecne w krwioobiegu są farmakologicznie nieaktywne.⁴

Nie przeprowadzano szczegółowych badań farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów, u których występuje mała aktywność enzymu CYP2D6. Ograniczone dane wskazują, że u tych pacjentów stężenie duloksetyny we krwi jest większe.⁵

Eliminacja

Okres półtrwania duloksetyny wynosi od 8 do 17 godzin (średnio 12 godzin). Po podaniu dożylnym klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). Po podaniu doustnym pozorny klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h).⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Różnice związane z płcią

Stwierdzono istotne różnice w farmakokinetyce duloksetyny pomiędzy mężczyznami i kobietami. U kobiet pozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy niż u mężczyzn. Jednakże ze względu na nakładanie się zakresów klirensu u obu płci, zależne od płci różnice w farmakokinetyce nie uzasadniają w wystarczający sposób zalecania mniejszych dawek pacjentkom.⁷

Wpływ wieku

Stwierdzono różnice w farmakokinetyce duloksetyny u kobiet młodych i w podeszłym wieku (≥65 lat). U kobiet w podeszłym wieku pole pod krzywą AUC jest większe o około 25%, a okres półtrwania jest dłuższy o około 25% w porównaniu z młodszymi kobietami. Jednakże wielkość tych zmian nie jest wystarczająca, aby uzasadniać dostosowanie dawki. Ogólnie zalecane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku.⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie wartości Cmax i AUC duloksetyny były dwukrotnie większe niż u osób zdrowych. Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek są ograniczone.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacji Child-Pugh) miała istotny wpływ na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu z osobami zdrowymi, u pacjentów z chorobą wątroby o umiarkowanym nasileniu pozorny klirens osoczowy duloksetyny był o 79% mniejszy, pozorny okres półtrwania był 2,3 razy dłuższy, a wartość AUC była 3,7 razy większa. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.¹⁰

Kobiety karmiące piersią

Dystrybucję duloksetyny w organizmie badano u 6 kobiet karmiących piersią będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Duloksetynę wykryto w mleku matki, a jej stężenie w stanie stacjonarnym stanowiło około jedną czwartą stężenia leku w osoczu krwi. Ilość duloksetyny w mleku matki wynosi około 7 μg/dobę w przypadku stosowania leku w dawce 40 mg dwa razy na dobę. Istotne jest również to, że laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka duloksetyny po doustnym podaniu dawki od 20 do 120 mg raz na dobę u dzieci w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi została określona z wykorzystaniem analiz modelowania populacyjnego na podstawie danych z 3 badań. Przewidziane na podstawie wzorca stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci w większości przypadków znajdowały się w zakresie wartości stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów.¹²

^13
14
15