Właściwości farmakodynamiczne
Duloksetyna

Mechanizm działania duloksetyny

Duloksetyna jest inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Jej działanie polega na hamowaniu transporterów tych neuroprzekaźników, co prowadzi do zwiększenia ich stężenia w przestrzeni synaptycznej. Dodatkowo słabo hamuje zwrotny wychwyt dopaminy, natomiast nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych ani adrenergicznych.¹²

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że duloksetyna zależnie od zastosowanej dawki powoduje zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu. Ta właściwość stanowi podstawę jej działania terapeutycznego.³⁴

Działanie przeciwbólowe duloksetyny

W badaniach przedklinicznych duloksetyna wykazywała zdolność do normalizacji progu bólowego. Skuteczność przeciwbólową udokumentowano w różnych modelach bólu neuropatycznego oraz bólu wywołanego procesem zapalnym. Pod wpływem leku obserwowano również zmniejszenie nasilenia zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu.⁵⁶

Mechanizm hamowania bólu przez duloksetynę polega najprawdopodobniej na wzmaganiu aktywności zstępujących szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym. Zwiększone stężenie serotoniny i noradrenaliny wzmacnia inhibicję przewodzenia bodźców bólowych na poziomie rdzenia kręgowego, co przekłada się na efekt analgetyczny.⁷⁸

Skuteczność kliniczna w dużych zaburzeniach depresyjnych

Skuteczność duloksetyny w terapii dużych zaburzeń depresyjnych została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. Lek był oceniany w badaniu z udziałem 3158 pacjentów (1285 pacjento-lat ekspozycji) spełniających kryteria dużej depresji według DSM-IV. Efektywność terapeutyczna zalecanej dawki 60 mg raz na dobę została wykazana w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w których podawano stałą dawkę pacjentom ambulatoryjnym.⁹

Ogólnie skuteczność duloksetyny w dawkach dobowych 60-120 mg wykazano łącznie w pięciu z siedmiu randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby.¹⁰

Wyniki oceny nasilenia objawów depresji

Poprawa stanu klinicznego pacjentów była mierzona całkowitą liczbą punktów w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D). Wyniki wykazały istotnie statystycznie większą redukcję objawów depresyjnych u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Skala HAM-D uwzględniała zarówno emocjonalne, jak i somatyczne objawy depresji.¹¹

Również liczba pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była istotnie statystycznie większa w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę niż w grupie otrzymującej placebo. Należy jednak zaznaczyć, że jedynie u niewielkiej liczby pacjentów uczestniczących w tych kluczowych badaniach klinicznych występowała ciężka depresja (>25 punktów w skali HAM-D na początku badania).^{25 punktów w skali HAM-D na początku badania).”>12}

Zapobieganie nawrotom depresji

Duloksetyna wykazała skuteczność w zapobieganiu nawrotom epizodów depresyjnych. W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 12-tygodniowe leczenie ostrych epizodów w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę, zostali przyporządkowani losowo do grupy otrzymującej duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy.¹³

W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p=0,004) pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego – zapobiegania nawrotom depresji – mierzonego czasem, jaki upłynął do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnego prowadzonego z zastosowaniem podwójnie ślepej próby wynosiła 17% w grupie pacjentów leczonych duloksetyną i 29% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.¹⁴

W długoterminowym badaniu trwającym 52 tygodnie, kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę zaobserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przydzielonych losowo do grupy placebo. W tym badaniu objawy depresji (p<0,001) wystąpiły u 14,4% pacjentów otrzymujących duloksetynę i u 33,1% pacjentów otrzymujących placebo.<sup data-drug="Depratal" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanych losowo do grupy placebo. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą objawy depresji (p15

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

Skuteczność duloksetyny oceniono również w populacji pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją. Wyniki leczenia dawką 60 mg raz na dobę wykazały istotną statystycznie różnicę w zmniejszaniu liczby punktów w skali HAMD17 u pacjentów otrzymujących duloksetynę w porównaniu z placebo. Tolerancja duloksetyny w tej dawce u pacjentów w podeszłym wieku była podobna do obserwowanej u młodszych dorosłych osób.¹⁶

Jednak dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone, dlatego zalecana jest ostrożność podczas leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej.¹⁷

Skuteczność w zaburzeniach lękowych uogólnionych

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność duloksetyny w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych. Wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo w pięciu z pięciu przeprowadzonych badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi. Cztery z tych badań to badania randomizowane, kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą dotyczące leczenia, a jedno dotyczące zapobiegania nawrotom.¹⁸

Wyniki oceny nasilenia lęku

Poprawa mierzona całkowitą liczbą punktów w Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) i liczbą punktów w skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan Disability Scale (SDS) była istotnie statystycznie większa u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Również liczba pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była większa w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo.¹⁹

W badaniach porównawczych wykazano porównywalną skuteczność duloksetyny i wenlafaksyny ocenianą jako poprawę wyniku w skali HAM-A, co potwierdza wysoką wartość terapeutyczną tej substancji w leczeniu zaburzeń lękowych.²⁰

Zapobieganie nawrotom zaburzeń lękowych

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 6-miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostali przyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p<0,001) pod względem zapobiegania nawrotom, czego miarą był czas do wystąpienia nawrotu.<sup data-drug="Dulofor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 6-miesięczne leczenie duloksetyną w warunkach badania otwartego, zostali przyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p21

Częstość występowania nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnego prowadzonego z zastosowaniem podwójnie ślepej próby wynosiła 14% w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę i 42% w grupie pacjentów otrzymujących placebo, co wyraźnie wskazuje na korzyści z kontynuacji leczenia.²²

Skuteczność u pacjentów starszych z zaburzeniami lękowymi

Skuteczność duloksetyny stosowanej w dawce od 30 mg do 120 mg (zmienna dawka) raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi oceniano w specjalnie zaprojektowanym badaniu. Wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.^{65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi oceniano w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM- A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo.”>23}

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi były podobne do tych obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Podobnie jak w przypadku depresji, dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.²⁴

Skuteczność w bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu w neuropatii cukrzycowej została potwierdzona w dwóch 12-tygodniowych randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą z zastosowaniem placebo i stałych dawek produktów leczniczych. Badania obejmowały dorosłych pacjentów (w wieku od 22 do 88 lat), u których ból w neuropatii cukrzycowej występował od co najmniej 6 miesięcy. Z badań wyłączono pacjentów, u których spełnione zostały kryteria diagnostyczne dużego zaburzenia depresyjnego.²⁵

Pomiar skuteczności w redukcji bólu

Głównym kryterium oceny badanych parametrów był średni tygodniowy wskaźnik przeciętnego nasilenia bólu w ciągu doby, mierzony w 11-punktowej skali Likerta i zapisywany codziennie przez uczestników w dzienniku pacjenta.²⁶

W obu badaniach stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie bólu u pacjentów przyjmujących duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę i 60 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. U niektórych pacjentów działanie przeciwbólowe ujawniało się już w pierwszym tygodniu leczenia. Nie zaobserwowano istotnych różnic w stopniu złagodzenia bólu między dwiema grupami stosującymi duloksetynę w różnych schematach dawkowania.²⁷

²⁸

Analizując odpowiedź na leczenie, stwierdzono, że zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30% zgłosiło około 65% pacjentów leczonych duloksetyną i 40% pacjentów przyjmujących placebo. Odsetki pacjentów, którzy zgłosili zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50% wynosiły odpowiednio 50% i 26%.²⁹

Wskaźniki odpowiedzi klinicznej (zmniejszenie nasilenia bólu o 50% lub więcej) analizowano również w zestawieniu ze zgłoszeniami pacjentów o senności odczuwanej w okresie leczenia. Wśród pacjentów, którzy nie odczuwali senności, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 47% przyjmujących duloksetynę i 27% otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy odczuwali senność, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 60% przyjmujących duloksetynę i 30% otrzymujących placebo.³⁰

Istotnym spostrzeżeniem klinicznym jest fakt, że jeżeli po 60 dniach leczenia u pacjenta nie nastąpiło zmniejszenie nasilenia bólu o 30%, osiągnięcie takiego efektu w ciągu dalszego leczenia było mało prawdopodobne.³¹

Długoterminowe utrzymywanie się efektu przeciwbólowego

W otwartym, długoterminowym, niekontrolowanym badaniu u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź kliniczną po 8 tygodniach stosowania duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę, zmniejszenie nasilenia bólu utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy. Pomiary dokonywano wykorzystując odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego ból w okresie 24 godzin, będące częścią skróconego kwestionariusza oceny bólu (BPI, Brief Pain Inventory).³²

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania duloksetyny u dzieci i młodzieży. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania duloksetyny u pacjentów w wieku poniżej 7 lat.³³

Badania w dużych zaburzeniach depresyjnych u młodzieży

Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby równoległe badania kliniczne z udziałem 800 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Badania obejmowały trwającą 10 tygodni fazę ostrą z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo i lek porównawczy (fluoksetyna), po której następował okres sześciu miesięcy przedłużenia badania z aktywną kontrolą.³⁴

Zmiany z punktu początkowego do końcowego w całkowitej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (CDRS-R) uzyskane dla duloksetyny (30-120 mg) i aktywnego ramienia kontrolnego (fluoksetyna 20-40 mg) nie różniły się statystycznie od placebo. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych występowało częściej u pacjentów przyjmujących duloksetynę w porównaniu z grupą leczoną fluoksetyną, głównie z powodu nudności.³⁵

Badania w zaburzeniach lękowych uogólnionych u młodzieży

Przeprowadzono randomizowane kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, z udziałem 272 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi. Badanie obejmowało trwającą 10 tygodni fazę ostrą z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo, po której następował okres 18 tygodni przedłużenia leczenia.³⁶

W badaniu stosowano zmienne dawki w celu umożliwienia powolnego zwiększania dawki od 30 mg raz na dobę do większych dawek (maksymalnie 120 mg raz na dobę). Podczas leczenia duloksetyną wykazano statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych mierzonych za pomocą właściwej dla tych zaburzeń skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (Pediatric Anxiety Rating Scale). Średnia różnica pomiędzy duloksetyną i placebo wynosiła 2,7 punktów [95% CI 1,3-4,0] po 10 tygodniach leczenia.³⁷

Utrzymywanie się tego działania nie było oceniane w dłuższej perspektywie czasowej. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę i w grupie otrzymującej placebo w okresie 10 tygodni ostrej fazy leczenia.³⁸

Badania w młodzieńczym pierwotnym zespole fibromialgii

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z młodzieńczym pierwotnym zespołem fibromialgii (JPFS, juvenile primary fibromyalgia syndrome), w którym w grupie leczonej duloksetyną nie odnotowano różnic w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowej miary skuteczności. Dlatego nie ma dowodów na skuteczność w tej grupie dzieci i młodzieży.³⁹

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, równoległe badanie duloksetyny z udziałem 184 osób w wieku od 13 do 18 lat (średni wiek 15,53 lat) z JPFS. Badanie obejmowało 13-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej duloksetynę w dobowej dawce 30 mg lub 60 mg lub placebo.⁴⁰

Duloksetyna nie wykazywała skuteczności w zmniejszaniu nasilenia bólu, mierzonego z wykorzystaniem odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego bólu, będące częścią skróconego kwestionariusza oceny bólu (BPI, Brief Pain Inventory), który był głównym kryterium oceny. Średnia zmiana najmniejszych kwadratów (LS, least squares) w stosunku do wartości początkowej średniej oceny nasilenia bólu w BPI w 13 tygodniu wyniosła -0,97 w grupie otrzymującej placebo, w porównaniu z -1,62 w grupie leczonej duloksetyną 30/60 mg (p = 0,052).⁴¹

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania duloksetyny u dzieci i młodzieży były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa substancji u dorosłych.⁴²

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań duloksetyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej oraz zaburzeń lękowych uogólnionych.⁴³