Właściwości farmakokinetyczne
Cyprofloksacyna

Właściwości farmakokinetyczne cyprofloksacyny

Cyprofloksacyna to antybiotyk z grupy fluorochinolonów, który charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi. Profil farmakokinetyczny tej substancji aktywnej różni się w zależności od drogi podania (doustna, dożylna, miejscowa) oraz postaci farmaceutycznej, w jakiej jest aplikowana. Szczegółowe parametry farmakokinetyczne cyprofloksacyny zostały zbadane i opisane w wielu badaniach klinicznych.¹

Wchłanianie

Wchłanianie cyprofloksacyny zależy od drogi podania oraz postaci farmaceutycznej produktu leczniczego:

Podanie doustne

Po podaniu doustnym pojedynczych dawek 250 mg, 500 mg i 750 mg cyprofloksacyny w tabletkach, substancja czynna wchłania się szybko i w znacznym stopniu, głównie w jelicie cienkim. Maksymalne stężenia w osoczu są osiągane po upływie 1 do 2 godzin od przyjęcia leku.² Po podaniu pojedynczych dawek w zakresie 100-750 mg uzyskiwano zależne od dawki maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) od 0,56 do 3,7 mg/l. Stężenia w osoczu wzrastają proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek do 1000 mg.³

Całkowita dostępność biologiczna cyprofloksacyny po podaniu doustnym wynosi około 70-80%.⁴ Po doustnym podawaniu 500 mg co 12 godzin pole pod krzywą stężenia w osoczu w zależności od czasu (AUC) jest analogiczne do uzyskanego po dożylnym podawaniu 400 mg cyprofloksacyny w 60-minutowym wlewie co 12 godzin.⁵

Podanie dożylne

Po dożylnej infuzji cyprofloksacyny średnie maksymalne stężenie w surowicy występuje pod koniec infuzji. Farmakokinetyka cyprofloksacyny jest liniowa w zakresie dawek do 400 mg, podawanych dożylnie.⁶

Porównanie parametrów farmakokinetycznych w schemacie dawkowania dożylnie dwa razy na dobę i trzy razy na dobę nie wykazało kumulacji cyprofloksacyny ani jej metabolitów.⁷

Porównanie biorównoważności różnych schematów dawkowania:

• Po 60-minutowej infuzji 200 mg cyprofloksacyny lub po podaniu doustnym 250 mg cyprofloksacyny co 12 godzin pola pod krzywą stężenia w surowicy w funkcji czasu (AUC) są porównywalne.⁸
• 60-minutowa infuzja 400 mg cyprofloksacyny co 12 godzin jest równoważna biologicznie pod względem wartości AUC dawce doustnej 500 mg podawanej co 12 godzin.⁹
• Po 60-minutowej infuzji dożylnej 400 mg, podawanej co 12 godzin, uzyskano wartość Cmax zbliżoną do wartości stwierdzanej po podaniu dawki doustnej 750 mg.¹⁰
• 60-minutowa infuzja 400 mg cyprofloksacyny co 8 godzin jest pod względem wartości AUC równoważna dawce doustnej 750 mg podawanej co 12 godzin.¹¹

Podanie miejscowe

Krople do oczu

Ogólnoustrojowe wchłanianie cyprofloksacyny po podaniu miejscowym do oka jest małe. Po siedmiodniowym schemacie podawania miejscowego stężenia cyprofloksacyny w osoczu mieściły się w zakresie od wartości nieoznaczalnych (<1,25 ng/ml) do 4,7 ng/ml. Przeciętne szczytowe stężenie cyprofloksacyny w osoczu uzyskane po miejscowym podaniu do oka jest około 450-krotnie mniejsze niż po jednej doustnej dawce 250 mg cyprofloksacyny.¹²

Krople do uszu

W przypadku kropli do uszu zawierających cyprofloksacynę, nie dokonywano pomiarów stężeń w osoczu po podaniu 0,25 ml produktu Cetraxal 0,2% (całkowita dawka: 0,5 mg cyprofloksacyny). Przewiduje się, że ogólnoustrojowy poziom w osoczu krwi będzie niewykrywalny lub bardzo niski. W normalnych warunkach stosowania nie przewiduje się żadnego ogólnoustrojowego przenikania cyprofloksacyny. Nawet jeżeli cała ilość cyprofloksacyny zostałaby wchłonięta po obustronnym podaniu produktu do uszu (1 mg dawki całkowitej), wątpliwe jest, aby u człowieka wystąpiło wykrywalne stężenie tego produktu w osoczu krwi, biorąc pod uwagę 180 l jako objętość dystrybucji cyprofloksacyny oraz 5 ng/ml jako granicę wykrywalności.¹³

W badaniach klinicznych z produktami zawierającymi cyprofloksacynę i fluocynolon (Cetraxal Plus, Ciprotic) ocena farmakokinetyczna wykazała brak lub nieistotne stężenie substancji czynnych w osoczu, wskazując, że nie jest prawdopodobne, aby po podaniu miejscowym do ucha ogólnoustrojowe stężenia cyprofloksacyny były istotne z farmakokinetycznego lub klinicznego punktu widzenia.^{14 15}

Dystrybucja

Cyprofloksacyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (20-30%). Występuje w osoczu głównie w postaci niezjonizowanej i charakteryzuje ją duża objętość dystrybucji w stanie równowagi, wynosząca 2-3 l/kg masy ciała.¹⁶

Cyprofloksacyna osiąga wysokie stężenia w różnych tkankach, takich jak:

• płuca (płyn nabłonkowy, makrofagi pęcherzykowe, tkanka biopsyjna)
• zatoki
• zmiany zapalne (płyn w pęcherzach indukowanych kantarydyną)
• układ moczowo-płciowy (mocz, gruczoł krokowy, endometrium)¹⁷

W tych tkankach całkowite stężenia cyprofloksacyny przekraczają stężenia w osoczu.¹⁸

W szczególności, u ludzi cyprofloksacyna po podaniu miejscowym bardzo dobrze przenika do tkanek oka. Stężenie cyprofloksacyny osiągalne w filmie łzowym, rogówce i komorze przedniej jest dziesięć do kilkuset razy większe od wartości MIC90 dla większości wrażliwych patogenów, wywołujących zakażenia oka.¹⁹

Metabolizm

W organizmie ludzkim zidentyfikowano cztery główne metabolity cyprofloksacyny, występujące w małych stężeniach:

• deetylenocyprofloksacyna (M1)
• sulfocyprofloksacyna (M2)
• oksocyprofloksacyna (M3)
• formylocyprofloksacyna (M4)²⁰

Metabolity te wykazują działanie przeciwbakteryjne in vitro, ale w mniejszym stopniu niż związek macierzysty.²¹

Cyprofloksacyna umiarkowanie hamuje izoenzymy 1A2 cytochromu P450 (CYP450).²²

Eliminacja

Cyprofloksacyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej, zarówno przez nerki, jak i – w mniejszym stopniu – z kałem. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosi około 4 do 7 godzin.²³

Szczegółowe dane dotyczące wydalania cyprofloksacyny w zależności od drogi podania przedstawiają się następująco:

Podanie doustne

²⁴

Podanie dożylne

²⁵

Klirens nerkowy cyprofloksacyny wynosi od 180 do 300 ml/kg/h, a całkowity klirens wynosi od 480 do 600 ml/kg/h. Cyprofloksacyna podlega zarówno przesączaniu kłębuszkowemu, jak i wydzielaniu kanalikowemu.²⁶

Ciężkie zaburzenie czynności nerek prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania cyprofloksacyny do 12 godzin.²⁷

Klirens pozanerkowy cyprofloksacyny jest głównie wynikiem aktywnego wydzielania jelitowego i przemian metabolicznych. 1% dawki jest wydzielany drogą żółciową. Cyprofloksacyna występuje w dużych stężeniach w żółci.²⁸

W przypadku cyprofloksacyny podawanej drogą doustną, po podaniu jednej dawki wynoszącej od 250 do 750 mg osobie dorosłej z prawidłową czynnością nerek, 15-50% dawki wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, a 10-15% jako metabolity w ciągu 24 godzin. Zarówno cyprofloksacyna, jak i jej cztery główne metabolity wydzielane są w moczu i w kale. Klirens nerkowy cyprofloksacyny wynosi zwykle 300-479 ml/minutę. Około 20-40% dawki wydalane jest w kale w postaci niezmienionej i jako metabolity w ciągu 5 dni.²⁹

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów z populacji dziecięcej są ograniczone.³⁰

W badaniu z udziałem dzieci wartości Cmax i AUC nie były zależne od wieku (u dzieci w wieku powyżej jednego roku). Nie obserwowano zauważalnego zwiększenia wartości Cmax i AUC po podaniu wielokrotnym (10 mg/kg mc. trzy razy na dobę).³¹

U 10 dzieci z ciężką posocznicą, wartość Cmax wynosiła:

• 6,1 mg/l (przedział 4,6-8,3 mg/l) po 1-godzinnej infuzji dożylnej w dawce 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 1 roku życia
• 7,2 mg/l (przedział 4,7-11,8 mg/l) u dzieci w wieku od 1 do 5 lat³²

Wartości AUC w tych grupach wiekowych wynosiły odpowiednio:

• 17,4 mg·h/l (przedział 11,8-32,0 mg·h/l) u dzieci poniżej 1 roku życia
• 16,5 mg·h/l (przedział 11,0-23,8 mg·h/l) u dzieci w wieku 1-5 lat³³

Te wartości parametrów farmakokinetycznych mieszczą się w zakresie opisywanym dla osób dorosłych podczas podawania leku w dawkach terapeutycznych.³⁴

W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną u pacjentów pediatrycznych z różnymi zakażeniami przewiduje się, że średni okres półtrwania u dzieci wynosi około 4-5 godzin, a dostępność biologiczna zawiesiny doustnej mieści się w zakresie od 50 do 80%.³⁵