Działania niepożądane
Cyklosporyna

Działania niepożądane cyklosporyny

Cyklosporyna, jako lek immunosupresyjny stosowany w różnych wskazaniach, charakteryzuje się szerokim spektrum działań niepożądanych. Profil bezpieczeństwa cyklosporyny jest dobrze poznany i obejmuje liczne działania niepożądane, których częstość występowania i nasilenie mogą być zależne od stosowanej dawki oraz czasu trwania terapii. U pacjentów po zabiegach transplantacji, gdzie stosowane są wysokie dawki początkowe oraz długotrwałe leczenie podtrzymujące, działania niepożądane są zwykle częstsze i bardziej nasilone niż w przypadku pacjentów leczonych z powodu innych wskazań.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Do najważniejszych i najczęściej obserwowanych działań niepożądanych podczas terapii cyklosporyną należą:²

• Zaburzenia czynności nerek
• Drżenie
• Nadmierne owłosienie (hirsutyzm)
• Nadciśnienie tętnicze
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (biegunka, jadłowstręt, nudności, wymioty)

³

Wiele działań niepożądanych związanych ze stosowaniem cyklosporyny wykazuje korelację z dawką i często reaguje na jej zmniejszenie. Zatem właściwe monitorowanie stężenia leku oraz odpowiednie dostosowanie dawki może znacząco wpłynąć na zmniejszenie ryzyka wystąpienia lub nasilenia działań niepożądanych.⁴

Szczegółowe zagrożenia związane z działaniami niepożądanymi

Ryzyko infekcji

U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu cyklosporyną lub schematami leczenia zawierającymi cyklosporynę występuje podwyższone ryzyko zakażeń. Wskutek mechanizmu działania leku, który hamuje prawidłową odpowiedź immunologiczną, pacjenci są bardziej podatni na różnego rodzaju infekcje.⁵

Najpoważniejsze zagrożenia dotyczące infekcji to:⁶

• Zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze i pasożytnicze
• Mogą wystąpić zarówno zakażenia uogólnione, jak i miejscowe
• Nasilenie istniejących wcześniej zakażeń
• Reaktywacja zakażeń poliomawirusem, prowadząca do nefropatii związanej z tym wirusem (PVAN)
• Aktywacja wirusa JC, prowadząca do postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML)

⁷

Należy podkreślić, że informowano o ciężkich i zakończonych zgonem przypadkach infekcji u pacjentów leczonych cyklosporyną.⁸

Ryzyko nowotworów

Terapia cyklosporyną wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów złośliwych. Ryzyko to jest związane z działaniem immunosupresyjnym leku.⁹

Szczególne zagrożenia obejmują:¹⁰

• Chłoniaki i zaburzenia limfoproliferacyjne
• Nowotwory złośliwe skóry
• Inne nowotwory złośliwe

¹¹

Istotnym czynnikiem wpływającym na ryzyko rozwoju nowotworów jest intensywność i czas trwania immunosupresji. Niektóre przypadki nowotworów złośliwych mogą prowadzić do zgonu.¹²

Nefrotoksyczność

Jednym z najpoważniejszych działań niepożądanych cyklosporyny jest jej toksyczny wpływ na nerki. U pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające inhibitor kalcyneuryny, jakim jest cyklosporyna, występuje zwiększone ryzyko ostrej lub przewlekłej nefrotoksyczności.¹³

Objawy ostrej nefrotoksyczności obejmują zaburzenia homeostazy jonowej, takie jak:¹⁴

• Hiperkaliemia (podwyższone stężenie potasu)
• Hipomagnezemia (obniżone stężenie magnezu)
• Hiperurykemia (podwyższone stężenie kwasu moczowego)

W przypadku przewlekłej nefrotoksyczności mogą występować zmiany morfologiczne w nerkach, takie jak:¹⁵

• Zwyrodnienie szkliste tętniczek
• Zanik kanalików nerkowych
• Zwłóknienie śródmiąższowe

¹⁶

Hepatotoksyczność

Cyklosporyna może wykazywać toksyczny wpływ na wątrobę. W raportach spontanicznych i kontrolowanych opisywano różnorodne formy uszkodzenia wątroby u pacjentów leczonych tym lekiem.¹⁷

Objawy hepatotoksyczności mogą obejmować:¹⁸

• Cholestazę (zastój żółci)
• Żółtaczkę
• Zapalenie wątroby
• Niewydolność wątroby

Szczególnie narażeni są pacjenci z istotnymi chorobami współistniejącymi lub stosujący jednocześnie inne leki hepatotoksyczne. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u pacjentów po przeszczepieniu, hepatotoksyczność cyklosporyny może prowadzić do zgonu.¹⁹

Neurologiczne działania niepożądane

Podczas terapii cyklosporyną mogą wystąpić różnorodne objawy neurologiczne.²⁰

Do najczęstszych należą:²¹

• Drżenie (tremor) – występuje bardzo często
• Bóle głowy – występują bardzo często
• Drgawki – występują często
• Parestezje (zaburzenia czucia) – występują często

Rzadziej obserwuje się cięższe objawy neurologiczne, takie jak objawy encefalopatii, w tym zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Mogą one obejmować:²²

• Splątanie
• Dezorientację
• Zmniejszoną reaktywność
• Pobudzenie
• Bezsenność
• Zaburzenia widzenia
• Ślepotę korową
• Śpiączkę
• Niedowład
• Ataksję móżdżkową

Do bardzo rzadkich neurologicznych działań niepożądanych należy obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, który może prowadzić do zaburzeń widzenia w następstwie zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego.²³

Zespół bólowy wywołany inhibitorem kalcyneuryny

U pacjentów leczonych cyklosporyną opisywano przypadki bólu kończyn dolnych, co może być objawem zespołu bólowego wywołanego przez inhibitor kalcyneuryny (CIPS, ang. Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome).²⁴

Inne istotne działania niepożądane

Do innych ważnych działań niepożądanych cyklosporyny należą:^{25 26}

• Zaburzenia metaboliczne: hiperlipidemia (bardzo często), hiperglikemia, jadłowstręt, hiperurykemia, hiperkaliemia, hipomagnezemia (często)
• Zaburzenia skóry: hirsutyzm (bardzo często), trądzik, nadmierne owłosienie (często)
• Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: mialgia, kurcze mięśni (często), osłabienie mięśni, miopatia (rzadko)
• Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, dyskomfort/ból brzucha, biegunka, przerost dziąseł, wrzód trawienny (często), zapalenie trzustki (rzadko)
• Zaburzenia układu rozrodczego: zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia (rzadko)

²⁷

Częstotliwość występowania działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie działań niepożądanych cyklosporyny wraz z częstością ich występowania według klasyfikacji układów i narządów:

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych uczestniczyły dzieci w wieku od 1. roku życia, stosujące standardowe dawkowanie cyklosporyny. Profil bezpieczeństwa u dzieci był porównywalny do profilu obserwowanego u osób dorosłych.²⁸

Reakcje po podaniu dożylnym

Po podaniu dożylnym cyklosporyny obserwowano reakcje rzekomoanafilaktyczne, które mogą stanowić poważne zagrożenie dla pacjenta.²⁹

Monitorowanie i postępowanie przy działaniach niepożądanych

Ze względu na szeroki profil działań niepożądanych cyklosporyny, konieczne jest systematyczne monitorowanie pacjentów podczas terapii tym lekiem. Szczególną uwagę należy zwrócić na:³⁰

• Regularną ocenę funkcji nerek (stężenie kreatyniny, mocznika, elektrolitów)
• Monitorowanie ciśnienia tętniczego
• Kontrolę parametrów wątrobowych (enzymy wątrobowe, bilirubina)
• Kontrolę stężenia cyklosporyny we krwi w celu utrzymania optymalnego poziomu terapeutycznego
• Ocenę lipidów i glukozy we krwi

W przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych należy rozważyć zmniejszenie dawki cyklosporyny lub czasowe odstawienie leku, jeśli jest to możliwe, w zależności od stanu klinicznego pacjenta i ryzyka związanego z odstawieniem leczenia immunosupresyjnego.³¹

Znaczenie zgłaszania działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania cyklosporyny. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.³²