Interakcje
Cyklosporyna

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Cyklosporyna wchodzi w liczne interakcje z wieloma produktami leczniczymi, które mogą istotnie wpływać na jej stężenia we krwi lub osoczu, a także na stężenia innych jednocześnie stosowanych leków. Mechanizmy tych interakcji związane są głównie z wpływem na enzymy metabolizujące leki, zwłaszcza CYP3A4, oraz na transport leków za pośrednictwem glikoproteiny P i białek transportujących aniony organiczne (OATP).¹

Leki zmniejszające stężenie cyklosporyny

Należy spodziewać się, że wszystkie induktory CYP3A4 i/lub glikoproteiny P będą powodować zmniejszenie stężenia cyklosporyny w osoczu lub krwi pełnej. Do leków, które obniżają stężenie cyklosporyny należą:²

• Barbiturany
• Karbamazepina
• Okskarbazepina
• Fenytoina
• Nafcylina
• Sulfadymidyna podawana dożylnie
• Probukol
• Orlistat
• Hypericum perforatum (ziele dziurawca)
• Tyklopidyna
• Sulfinpyrazon
• Terbinafina
• Bozentan³

Szczególną uwagę należy zwrócić na fakt, że produkty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum) są przeciwwskazane w trakcie stosowania cyklosporyny, ze względu na ryzyko znacznego zmniejszenia jej stężenia we krwi, co może prowadzić do osłabienia działania leku.⁴

Ryfampicyna silnie indukuje jelitowy i wątrobowy metabolizm cyklosporyny. W przypadku jednoczesnego stosowania może być konieczne 3-5-krotne zwiększenie dawki cyklosporyny.⁵

Oktreotyd zmniejsza dostępność cyklosporyny po podaniu doustnym, co może wymagać zwiększenia dawki cyklosporyny o 50% lub zmiany drogi podania na dożylną.⁶

Leki zwiększające stężenie cyklosporyny

Wszystkie inhibitory CYP3A4 i/lub glikoproteiny P mogą powodować zwiększenie stężenia cyklosporyny. Do najważniejszych z nich należą:⁷

• Nikardypina
• Metoklopramid
• Doustne środki antykoncepcyjne
• Metyloprednizolon (duże dawki)
• Allopurynol
• Kwas cholowy i jego pochodne
• Leki z grupy inhibitorów proteazy
• Imatynib
• Kolchicyna
• Nefazodon⁸

Antybiotyki makrolidowe: Erytromycyna może 4-7-krotnie zwiększać AUC cyklosporyny, co może prowadzić do toksycznego działania na nerki. Klarytromycyna może podwajać AUC cyklosporyny, a azytromycyna zwiększa stężenie cyklosporyny o około 20%.⁹

Przeciwgrzybicze leki azolowe: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i worykonazol mogą ponad dwukrotnie zwiększać AUC cyklosporyny.¹⁰

Kannabidiol (inhibitor P-gp) może zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi poprzez hamowanie usuwania glikoproteiny P z przewodu pokarmowego. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta i ewentualna modyfikacja dawki cyklosporyny, szczególnie u pacjentów po przeszczepach.¹¹

Inne leki znacząco zwiększające stężenie cyklosporyny:

• Werapamil – zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi 2-3-krotnie
• Telaprewir – powoduje około 4,64-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na cyklosporynę
• Amiodaron – znacznie zwiększa stężenie cyklosporyny w osoczu, przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia kreatyniny; interakcja utrzymuje się długo po odstawieniu amiodaronu (około 50 dni)
• Danazol – zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi o około 50%
• Diltiazem (w dawkach 90 mg/dobę) – może zwiększać stężenie cyklosporyny w osoczu nawet o 50%
• Imatynib – może zwiększać AUC i Cmax cyklosporyny o około 20%¹²

Interakcje z żywnością

Istnieją doniesienia o tym, że jednoczesne spożycie grejpfruta lub soku grejpfrutowego może zwiększać biodostępność cyklosporyny, co może prowadzić do wzrostu jej stężenia we krwi.¹³

Leki zwiększające ryzyko nefrotoksyczności

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z innymi lekami o działaniu nefrotoksycznym, takimi jak:¹⁴

• Aminoglikozydy (w tym gentamycyna i tobramycyna)
• Amfoterycyna B
• Cyprofloksacyna
• Wankomycyna
• Trimetoprym (+sulfametoksazol)
• Pochodne kwasu fibrynowego (np. bezafibrat, fenofibrat)
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym diklofenak, naproksen, sulindak)
• Melfalan
• Antagoniści receptora histaminowego H₂ (np. cymetydyna, ranitydyna)
• Metotreksat¹⁵

Podczas jednoczesnego podawania leku mogącego wywierać synergiczne działanie toksyczne na nerki konieczna jest ścisła kontrola funkcji nerek. W przypadku pojawienia się istotnych zaburzeń czynności nerek, należy zmniejszyć dawkę jednocześnie podawanego produktu leczniczego lub rozważyć zastosowanie innego leczenia.¹⁶

Należy bezwzględnie unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu ze względu na ryzyko toksycznego wpływu na nerki i interakcji farmakokinetycznych za pośrednictwem CYP3A4 i/lub P-gp.¹⁷

Wpływ na terapię lekami przeciwwirusowymi

Na farmakokinetykę cyklosporyny mogą wpływać zmiany czynności wątroby podczas leczenia lekami o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA, ang. Direct Acting Antivirals), związane z eliminacją wirusa HCV. Konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi i ewentualne dostosowanie dawki w celu zapewnienia ciągłej skuteczności leczenia.¹⁸

Wpływ cyklosporyny na inne leki

Cyklosporyna, jako inhibitor CYP3A4, transportera wielolekowego glikoproteiny P (P-gp) i białek transportujących aniony organiczne (OATP), może znacząco zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych leków będących substratami tych enzymów i transporterów.¹⁹

Cyklosporyna może zmniejszać klirens następujących leków:

• Digoksyna
• Kolchicyna
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)
• Etopozyd²⁰

W przypadku jednoczesnego stosowania powyższych leków z cyklosporyną, konieczne jest prowadzenie ścisłej obserwacji klinicznej umożliwiającej wczesne wykrycie działań toksycznych, co może wymagać zmniejszenia dawki tych leków lub ich odstawienia.²¹

Interakcje ze statynami

Podczas jednoczesnego stosowania statyn z cyklosporyną należy zmniejszyć ich dawkowanie, a nawet unikać stosowania niektórych statyn, zgodnie z zaleceniami ich wytwórców. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub całkowicie przerwać u pacjentów z objawami miopatii lub z czynnikami ryzyka ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy.²²

²³

Inne istotne interakcje

Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu cyklosporyny z lerkanidypiną.²⁴

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny z aliskirenem ze względu na znaczący wzrost stężenia aliskirenu we krwi (Cmax zwiększa się około 2,5-krotnie, a AUC około 5-krotnie).²⁵

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu ze względu na hamujące działanie cyklosporyny na P-gp.²⁶

Jednoczesne podawanie nifedypiny z cyklosporyną może powodować nasilenie przerostu dziąseł w porównaniu z przerostem obserwowanym po stosowaniu samej cyklosporyny.²⁷

Jednoczesne podawanie diklofenaku i cyklosporyny powoduje istotne statystycznie zwiększenie biodostępności diklofenaku, co może prowadzić do odwracalnego zaburzenia czynności nerek. Zwiększenie biodostępności diklofenaku jest najprawdopodobniej spowodowane zmniejszeniem dużego efektu pierwszego przejścia. Jeśli wraz z cyklosporyną podaje się niesteroidowe leki przeciwzapalne o małym efekcie pierwszego przejścia (np. kwas acetylosalicylowy), to nie należy spodziewać się zwiększenia ich biodostępności.²⁸

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków oszczędzających potas (np. diuretyków oszczędzających potas, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptora angiotensyny II) lub leków zawierających potas, gdyż może to prowadzić do znaczącego zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi.²⁹

Cyklosporyna może zwiększać stężenie repaglinidu w osoczu, powodując zwiększenie ryzyka hipoglikemii.³⁰

Jednoczesne podawanie bozentanu i cyklosporyny zdrowym ochotnikom powoduje kilkakrotne zwiększenie narażenia na bozentan oraz obserwowano 35% zmniejszenie narażenia na cyklosporynę. Jednoczesne podawanie cyklosporyny i bozentanu nie jest zalecane.³¹

Podawanie wielokrotnych dawek ambrisentanu i cyklosporyny zdrowym ochotnikom spowodowało około 2-krotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan, natomiast zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę było marginalne (około 10%).³²

Znaczące zwiększenie ekspozycji na antybiotyki antracyklinowe (np. doksorubicynę, mitoksantron, daunorubicynę) obserwowano u pacjentów onkologicznych otrzymujących jednocześnie dożylne leczenie antybiotykami antracyklinowymi i bardzo dużymi dawkami cyklosporyny.³³

Jednoczesne podawanie cyklosporyny z lekami zawierającymi glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, szczególnie u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną.³⁴

Wpływ na szczepienia

Podczas leczenia cyklosporyną szczepienia mogą być mniej skuteczne, a podawanie żywych atenuowanych szczepionek jest przeciwwskazane.³⁵

Interakcje substancji z alkoholem

Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwe interakcje cyklosporyny z alkoholem, zwłaszcza że wiele produktów zawierających cyklosporynę już zawiera etanol jako substancję pomocniczą. Na przykład Cyclaid 25 mg zawiera 25 mg etanolu, Cyclaid 50 mg zawiera 50 mg etanolu, a Cyclaid 100 mg zawiera 100 mg etanolu w każdej kapsułce.³⁶ Produkt Equoral roztwór doustny zawiera aż 15,2% (w stosunku objętościowym) etanolu.³⁷

Spożywanie alkoholu podczas leczenia cyklosporyną może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych, zwłaszcza związanych z nefrotoksycznością i hepatotoksycznością. Alkohol może nasilać efekt wazodylatacyjny cyklosporyny, co może prowadzić do wystąpienia hipotensji. Dodatkowo, alkohol wpływa na metabolizm wątrobowy leków, w tym cyklosporyny, co może prowadzić do nieprzewidywalnych zmian w jej biodostępności.

Jednoczesne podawanie cyklosporyny z produktami zawierającymi etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, szczególnie u dzieci o niedojrzałej zdolności metabolicznej.³⁸

Z powodu potencjalnego ryzyka interakcji, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii cyklosporyną. W przypadku gdy pacjent nie jest w stanie całkowicie wyeliminować alkoholu, należy poinformować go o konieczności zachowania szczególnej ostrożności i ograniczenia konsumpcji do minimum, a także o monitorowaniu funkcji nerek i wątroby.

Tabela istotnych interakcji cyklosporyny