Właściwości farmakokinetyczne
Cyklosporyna

Właściwości farmakokinetyczne cyklosporyny

Cyklosporyna jest substancją o złożonych właściwościach farmakokinetycznych, charakteryzujących się zmiennością międzyosobniczą i wewnątrzosobniczą. Właściwości farmakokinetyczne cyklosporyny obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które są kluczowe dla zrozumienia działania tego leku immunosupresyjnego.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu cyklosporyny, jej maksymalne stężenia we krwi są osiągane w czasie od 1 do 6 godzin, przy czym dla preparatów takich jak Sandimmun Neoral czy Equoral, czas ten wynosi około 1-2 godzin.¹²³

Bezwzględna dostępność biologiczna cyklosporyny po podaniu doustnym jest zmienna i wynosi od 20 do 50%. Na wchłanianie cyklosporyny istotny wpływ ma spożyty pokarm, szczególnie wysokotłuszczowy. Obserwuje się różnice w wpływie pokarmu na farmakokinetykę w zależności od postaci leku:¹²³

• W przypadku preparatu Cyclaid, podanie z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje wzrost AUC i Cmax o około 37%¹
• Dla preparatów Equoral i Sandimmun Neoral, podanie z wysokotłuszczowym posiłkiem prowadzi do zmniejszenia wartości AUC i Cmax o około 13% i 33%²³

W zakresie dawek terapeutycznych, zależność między podaną dawką a polem pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) jest liniowa. Zmienność międzyosobnicza i wewnątrzosobnicza AUC i Cmax wynosi około 10-20%.²³

Istotne jest, że preparaty takie jak Equoral i Sandimmun Neoral charakteryzują się poprawioną liniowością dawki w odniesieniu do pola pod krzywą oraz bardziej stabilnym profilem wchłaniania, z mniejszym wpływem jednocześnie spożywanych posiłków w porównaniu do oryginalnych preparatów cyklosporyny.²³

Porównanie biodostępności różnych preparatów cyklosporyny wskazuje, że preparaty mikroemulsyjne (Equoral, Sandimmun Neoral) charakteryzują się zwiększoną biodostępnością w porównaniu do oryginalnych preparatów:²³

• Podawanie preparatów mikroemulsyjnych powoduje zwiększenie Cmax o 59% oraz zwiększenie dostępności biologicznej o około 29% w porównaniu z oryginalnymi preparatami cyklosporyny

Dystrybucja

Cyklosporyna ulega dystrybucji głównie do tkanek poza krwią, a średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 3,5 l/kg. Jej dystrybucja w krwi przedstawia się następująco:¹²⁴³

• 33-47% w osoczu
• 4-9% w limfocytach
• 5-12% w granulocytach
• 41-58% w krwinkach czerwonych

W osoczu około 90% cyklosporyny jest związane z białkami, głównie z lipoproteinami.¹²⁴³

Metabolizm

Cyklosporyna jest w znacznym stopniu metabolizowana do około 15 metabolitów. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Główne szlaki metaboliczne to:¹²⁴³

• Mono- i dihydroksylacja
• N-demetylacja w różnych miejscach cząsteczki

Wszystkie zidentyfikowane dotychczas metabolity zawierają nienaruszoną strukturę peptydową związku macierzystego. Niektóre z tych metabolitów wykazują słabe działanie immunosupresyjne, o nasileniu stanowiącym maksymalnie jedną dziesiątą działania leku w postaci niezmienionej.¹²⁴³

Eliminacja

Eliminacja cyklosporyny następuje głównie z żółcią, a jedynie 6% dawki podanej doustnie wydalane jest w moczu. Tylko 0,1% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.¹²⁴³

Okres półtrwania cyklosporyny w fazie eliminacji charakteryzuje się dużą zmiennością, w zależności od zastosowanej metody oznaczania i badanej populacji. Okres półtrwania mieści się w zakresie:¹²⁴³

• Od 6,3 godzin u zdrowych ochotników
• Do 20,4 godzin u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby

U pacjentów po transplantacji nerki okres połowicznej eliminacji wynosi średnio około 11 godzin, mieści się jednak w szerokim przedziale od 4 do 25 godzin.¹²⁴³

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek klirens układowy stanowi około dwie trzecie średniego klirensu układowego obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Istotne jest, że mniej niż 1% podanej dawki jest usuwane za pomocą dializy.¹²⁴³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce cyklosporyny. Może wystąpić około 2-3-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby.¹²⁴³

W badaniu z udziałem pacjentów z ciężką chorobą wątroby i marskością wątroby potwierdzoną w biopsji, okres półtrwania w fazie eliminacji był znacząco wydłużony i wyniósł 20,4 godzin (zakres od 10,8 do 48,0 godzin) w porównaniu z wartościami 7,4-11,0 godzin obserwowanymi u osób zdrowych.¹²⁴³

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania cyklosporyny u dzieci i młodzieży są bardzo ograniczone. Dostępne badania dostarczają następujących informacji:¹²⁴³

• U 15 pacjentów w wieku 3-16 lat po przeszczepieniu nerki, klirens cyklosporyny z krwi pełnej po dożylnym podaniu wyniósł 10,6±3,7 ml/min/kg mc. (oznaczanie metodą radioimmunologiczną – RIA Cyclo-trac)
• W badaniu z udziałem 7 pacjentów w wieku 2-16 lat po przeszczepieniu nerki, klirens cyklosporyny wahał się od 9,8 do 15,5 ml/min/kg mc.
• U 9 pacjentów w wieku 0,65-6 lat po przeszczepieniu wątroby, klirens wyniósł 9,3±5,4 ml/min/kg mc. (oznaczanie metodą HPLC)

¹²⁴³

Różnice w biodostępności pomiędzy preparatami cyklosporyny występujące u dzieci są porównywalne do tych obserwowanych u osób dorosłych.¹²⁴³

Biorównoważność postaci farmaceutycznych

Produkty lecznicze zawierające cyklosporynę w postaci roztworu i kapsułek miękkich są biorównoważne, co ma istotne znaczenie kliniczne przy zamianie postaci farmaceutycznych.¹²³

Przy zmianie leczenia z oryginalnego produktu cyklosporyny na preparaty mikroemulsyjne (Equoral, Sandimmun Neoral) w stosunku 1:1, minimalne stężenia we krwi pełnej są porównywalne i mieszczą się w oczekiwanym zakresie stężeń terapeutycznych.²³