Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cyklosporyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania cyklosporyny

Cyklosporyna jest substancją aktywną stosowaną w leczeniu immunosupresyjnym, dla której przeprowadzono szereg badań przedklinicznych w celu oceny jej bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące potencjalnego działania teratogennego, mutagennego, genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na płodność i rozwój pourodzeniowy.¹

Działanie teratogenne i toksyczność rozwojowa

W standardowych układach testów po podaniu doustnym cyklosporyna nie wykazywała działania mutagennego ani teratogennego u szczurów w dawkach do 17 mg/kg mc. na dobę i u królików w dawkach do 30 mg/kg mc. na dobę.² Rozszerzone badania prowadzone u szczurów i królików wykazały brak działania teratogennego nawet przy wyższych dawkach – do 300 mg/kg mc. na dobę podawanych doustnie.³

Jednakże na poziomie dawek toksycznych obserwowano działanie embriotoksyczne i fetotoksyczne:⁴

• U szczurów przy dawce 30 mg/kg mc. na dobę doustnie
• U królików przy dawce 100 mg/kg mc. na dobę doustnie

⁵

Toksyczne działanie na zarodek i płód objawiało się:⁶

• Zwiększoną śmiertelnością potomstwa w okresie przed- i pourodzeniowym
• Zmniejszoną masą ciała płodów
• Opóźnieniami w rozwoju kośćca

W badaniu nad rozwojem około- i pourodzeniowym szczurów, cyklosporyna zwiększała przed- i poimplantacyjną śmiertelność potomstwa oraz zmniejszała przyrost masy ciała u żywo urodzonych młodych po podaniu największej dawki wynoszącej 45 mg/kg mc. na dobę.⁷ Wartość największej dawki, po której nie obserwowano objawów toksyczności (NOEL, ang. no observed effect level) była niższa niż maksymalna dawka zalecana u ludzi (MRHD) obliczana na podstawie powierzchni ciała (BSA).⁸

Wady rozwojowe u zwierząt doświadczalnych

U płodów ciężarnych samic szczura, którym dożylnie podano cyklosporynę w dawce 12 mg/kg mc. na dobę (dwukrotność zalecanej dawki dożylnej u ludzi), obserwowano zwiększoną częstość występowania ubytku przegrody międzykomorowej.⁹ W bardziej szczegółowych badaniach na szczurach, efekt ten obserwowano już przy dawkach 6 i 12 mg/kg mc. na dobę, co stanowi wartość poniżej MRHD obliczanej w oparciu o BSA.¹⁰ Wyników tych nie uzyskano u innych gatunków, a ich znaczenie dla ludzi nie jest znane.¹¹

W dwóch opublikowanych badaniach naukowych, króliki narażone na działanie cyklosporyny in utero (10 mg/kg mc. na dobę podskórnie) wykazywały:¹²

• Zmniejszoną liczbę nefronów
• Hipertrofię nerek
• Układowe nadciśnienie
• Postępującą niewydolność nerek do wieku 35 tygodni

Wyników tych również nie zaobserwowano u innych gatunków, a ich znaczenie dla ludzi pozostaje niewyjaśnione.¹³

Wpływ na płodność

W badaniach na szczurach obu płci nie wykazano zaburzeń płodności związanych ze stosowaniem cyklosporyny.¹⁴ Bardziej szczegółowe badania płodności przeprowadzone na szczurach potwierdziły brak niepożądanego wpływu na płodność i reprodukcję po podaniu dawek do 15 mg/kg mc. na dobę (poniżej wartości MRHD obliczanej w oparciu o BSA) zarówno u samców jak i samic szczura.¹⁵

Potencjał genotoksyczny

Cyklosporynę badano w szeregu testów in vitro i in vivo w celu wykrycia działania genotoksycznego. W żadnym z przeprowadzonych badań nie stwierdzono dowodów na klinicznie istotne działanie mutagenne tej substancji.¹⁶ Brak potencjału mutagennego potwierdzono w standardowych układach testów.¹⁷

Potencjał kancerogenny

Badania potencjału kancerogennego cyklosporyny przeprowadzono na samcach i samicach szczurów oraz myszy.¹⁸ Wyniki tych badań przedstawiają się następująco:

Badania na myszach

W 78-tygodniowym badaniu na myszach, którym podawano cyklosporynę w dawkach 1, 4 i 16 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano:¹⁹

• Istotną statystycznie tendencję do występowania chłoniaków limfocytowych u samic
• U samców otrzymujących pośrednią dawkę (4 mg/kg mc. na dobę) liczbę przypadków nowotworów z komórek wątrobowych istotnie przekraczającą wartość kontrolną

Badania na szczurach

W 24-miesięcznym badaniu na szczurach, którym podawano cyklosporynę w dawkach 0,5; 2 i 8 mg/kg mc. na dobę, stwierdzono:²⁰

• Istotnie większą częstość występowania gruczolaków z komórek wysepek trzustkowych (Langerhansa) po podaniu małej dawki (0,5 mg/kg mc. na dobę) w porównaniu do grupy kontrolnej

Warto podkreślić, że zarówno w przypadku badań na myszach, jak i na szczurach, częstość występowania nowotworów wątrobowokomórkowych oraz gruczolaków z komórek wysp trzustkowych nie była zależna od dawki.²¹

Profil bezpieczeństwa na podstawie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące cyklosporyny wskazują na określony profil toksyczności tej substancji. Obserwowano toksyczność embrionalną i płodową przy dawkach, które były toksyczne dla organizmów matczynych, jednakże substancja nie wykazywała działania teratogennego u badanych gatunków przy dawkach nietoksycznych. Zaburzenia rozwojowe obejmowały głównie zmniejszoną masę ciała płodów i opóźniony rozwój kośćca.²²

Obserwacje dotyczące potencjalnego wpływu na nerki królików oraz występowania ubytków przegrody międzykomorowej u szczurów po ekspozycji in utero nie zostały potwierdzone u innych gatunków, co ogranicza możliwość ekstrapolacji tych wyników na ludzi.²³

Brak działania mutagennego w licznych testach genotoksyczności jest istotnym aspektem profilu bezpieczeństwa cyklosporyny.²⁴ Wyniki badań kancerogenezy wykazały pewien potencjał onkogenny, ale obserwowane efekty nie wykazywały wyraźnej zależności od dawki.²⁵