Dawkowanie i sposób podawania
Cyklosporyna

Dawkowanie i sposób podawania cyklosporyny

Cyklosporyna, substancja o silnym działaniu immunosupresyjnym, wymaga precyzyjnego dawkowania dostosowanego do wskazania klinicznego oraz indywidualnych cech pacjenta. Dawkowanie powinno być prowadzone przez doświadczony personel medyczny z uwzględnieniem pełnego profilu pacjenta i ścisłego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych.^{1 2}

Zasady ogólne dawkowania

Podane w charakterystykach produktów leczniczych zakresy dawek mają charakter wskazówek, które należy dostosować indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki dobowe cyklosporyny należy podawać w dwóch dawkach podzielonych, w równych odstępach w ciągu doby.^{3 4}

Istotnym elementem leczenia jest utrzymanie stałego schematu dawkowania względem pory dnia i posiłków, co zapewnia bardziej przewidywalną farmakokinetykę leku.⁵

Dawkowanie w przeszczepianiu narządów

Przeszczepianie narządów miąższowych

Leczenie cyklosporyną w transplantologii narządów miąższowych należy rozpocząć w ciągu 12 godzin przed zabiegiem przeszczepienia. Zalecana dawka początkowa wynosi 10-15 mg/kg masy ciała na dobę, podawana w 2 dawkach podzielonych.^{6 7}

Dawkę tę należy utrzymać przez 1-2 tygodnie po operacji, a następnie stopniowo zmniejszać odpowiednio do stężenia cyklosporyny we krwi, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej około 2-6 mg/kg mc. na dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych.⁸

W przypadku równoczesnego stosowania innych leków immunosupresyjnych (np. kortykosteroidów) lub jako składnik leczenia wielolekowego, można zastosować mniejsze dawki cyklosporyny, np. 3-6 mg/kg mc. na dobę w początkowym okresie leczenia.⁹

Przeszczepianie szpiku

W przypadku przeszczepienia szpiku pierwszą dawkę cyklosporyny należy podać w dniu poprzedzającym zabieg. W większości przypadków zaleca się początkowo zastosowanie postaci dożylnej (koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) w dawce 3-5 mg/kg mc. na dobę.^{10 11}

Infuzje dożylne stosuje się przez około 2 tygodnie po transplantacji, a następnie przechodzi się na doustne leczenie podtrzymujące w dawce około 12,5 mg/kg mc. na dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych.¹²

Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące (najlepiej przez 6 miesięcy), a następnie stopniowo zmniejszać dawkę aż do całkowitego odstawienia leku po upływie roku od transplantacji.¹³

Jeżeli cyklosporyna jest podawana od początku doustnie, zaleca się dawkę od 12,5 do 15 mg/kg mc. na dobę, podawaną w 2 dawkach podzielonych, zaczynając od dnia poprzedzającego transplantację.¹⁴

W przypadku wystąpienia zaburzeń żołądka i jelit, które mogą zmniejszać wchłanianie leku, może być konieczne zastosowanie większych dawek cyklosporyny doustnie lub podanie leku dożylnie.¹⁵

U niektórych pacjentów po przerwaniu stosowania cyklosporyny może wystąpić choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), która zwykle ustępuje po ponownym podaniu leku. W takiej sytuacji należy zastosować początkową doustną dawkę uderzeniową 10-12,5 mg/kg mc., a następnie codziennie podawać doustną dawkę podtrzymującą, która wcześniej była skuteczna.¹⁶ W leczeniu łagodnej, przewlekłej GVHD należy stosować małe dawki cyklosporyny.¹⁷

Dawkowanie we wskazaniach pozatransplantacyjnych

Zasady ogólne dla wskazań pozatransplantacyjnych

Przy stosowaniu cyklosporyny w chorobach autoimmunologicznych należy przestrzegać następujących ogólnych zasad:¹⁸

• Przed rozpoczęciem leczenia należy w sposób wiarygodny określić czynność nerek, przeprowadzając co najmniej dwa pomiary. U dorosłych można wykorzystać szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) obliczany za pomocą wzoru MDRD, a u dzieci i młodzieży należy zastosować odpowiedni wzór do obliczania eGFR.¹⁹
• Cyklosporyna może zaburzać czynność nerek, dlatego konieczne jest ich częste monitorowanie. Jeżeli wartość eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości początkowej w więcej niż jednym oznaczeniu, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny o 25-50%. Jeśli zmniejszenie wartości eGFR przekracza 35% względem stanu początkowego, należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki.²⁰
• Te zalecenia obowiązują nawet, jeżeli stężenie kreatyniny mieści się w zakresie normy laboratoryjnej. Jeśli zmniejszenie dawki nie spowoduje poprawy wartości eGFR w ciągu jednego miesiąca, leczenie cyklosporyną należy przerwać.²¹
• Konieczna jest regularna kontrola ciśnienia tętniczego krwi.²²
• Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest oznaczenie stężenia bilirubiny i parametrów czynności wątroby, a podczas terapii zaleca się ścisłe monitorowanie tych wartości.²³
• Zaleca się oznaczenie stężenia lipidów, potasu, magnezu i kwasu moczowego w surowicy przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie terapii.²⁴

²⁵

We wskazaniach pozatransplantacyjnych zaleca się także okazjonalne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, np. gdy lek jest stosowany jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na jego farmakokinetykę lub w przypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej.²⁶

Preferowaną drogą podania jest podanie doustne. W przypadku stosowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy zachować staranność w podaniu odpowiedniej dawki dożylnej będącej odpowiednikiem dawki doustnej. Zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w stosowaniu cyklosporyny.²⁷

Całkowita dawka dobowa nie może być większa niż 5 mg/kg mc., z wyjątkiem pacjentów z endogennym zapaleniem błony naczyniowej oka zagrażającym utratą wzroku i dzieci z zespołem nerczycowym.²⁸

W leczeniu podtrzymującym należy indywidualnie ustalić najmniejszą skuteczną, dobrze tolerowaną dawkę cyklosporyny.²⁹

Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka

W celu wywołania remisji zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg/kg mc. na dobę, podawana doustnie w 2 dawkach podzielonych, aż do uzyskania remisji czynnego zapalenia błony naczyniowej oka i poprawy ostrości widzenia.³⁰ W opornych przypadkach dawkę można zwiększyć przez pewien czas do 7 mg/kg mc. na dobę.³¹

Aby osiągnąć początkową remisję lub zapobiec zaostrzeniom stanów zapalnych gałki ocznej, można dodatkowo podawać kortykosteroidy układowe w dawkach dobowych od 0,2 do 0,6 mg/kg mc. prednizonu lub równoważną dawkę innego kortykosteroidu, jeśli monoterapia cyklosporyną nie jest wystarczająca.³² Po 3 miesiącach dawkę kortykosteroidów można stopniowo zmniejszyć do wielkości odpowiadającej najmniejszej skutecznej dawce.³³

W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej. W okresie remisji nie powinna być ona większa niż 5 mg/kg mc. na dobę.³⁴

Przed podaniem leków immunosupresyjnych należy wykluczyć zakaźne przyczyny zapalenia błony naczyniowej oka.³⁵

Zespół nerczycowy

Aby wywołać remisję, zalecaną dawkę dobową należy podawać w 2 podzielonych dawkach doustnych.³⁶

Jeśli czynność nerek (z wyjątkiem białkomoczu) jest prawidłowa, zaleca się następujące dawki dobowe:³⁷

• dorośli: 5 mg/kg mc.
• dzieci: 6 mg/kg mc.

³⁸

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc. na dobę.³⁹

Jeżeli działanie cyklosporyny stosowanej w monoterapii nie jest zadowalające, zaleca się dołączenie małych dawek doustnych kortykosteroidów, szczególnie u pacjentów opornych na działanie leków steroidowych.⁴⁰

Czas do uzyskania poprawy wynosi od 3 do 6 miesięcy w zależności od rodzaju glomerulopatii. Jeżeli po tym czasie nie obserwuje się poprawy, należy przerwać podawanie cyklosporyny.⁴¹

Dawkę należy dostosować indywidualnie w zależności od skuteczności (białkomocz) i bezpieczeństwa stosowania, jednak nie powinna ona być większa niż 5 mg/kg mc. na dobę u dorosłych i 6 mg/kg mc. na dobę u dzieci.⁴²

W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej dawki skutecznej.⁴³

Reumatoidalne zapalenie stawów

Przez pierwsze 6 tygodni leczenia zaleca się dawkę 3 mg/kg mc. na dobę, doustnie, w 2 dawkach podzielonych.⁴⁴ Jeżeli działanie kliniczne nie jest wystarczające, dawkę można stopniowo zwiększać, nie przekraczając 5 mg/kg mc. na dobę.⁴⁵ W celu osiągnięcia pełnej skuteczności może być konieczne stosowanie cyklosporyny przez okres do 12 tygodni.⁴⁶

W leczeniu podtrzymującym dawkę należy dobrać indywidualnie, uzyskując najmniejszą dawkę skuteczną zgodnie z tolerancją pacjenta.⁴⁷

Cyklosporynę można podawać w połączeniu z małymi dawkami kortykosteroidów i/lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).⁴⁸ Lek można także podawać w skojarzeniu z małą dawką tygodniową metotreksatu (MTX) u pacjentów, u których odpowiedź na monoterapię MTX jest niewystarczająca. W takim przypadku dawka początkowa cyklosporyny wynosi 2,5 mg/kg mc. na dobę, podawana w 2 dawkach podzielonych, z możliwością zwiększania w zależności od tolerancji produktu.⁴⁹

Łuszczyca

Leczenie cyklosporyną powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu łuszczycy.⁵⁰ Ze względu na zróżnicowany przebieg choroby, dawka musi być ustalana indywidualnie. Zalecana dawka początkowa w celu wywołania remisji wynosi 2,5 mg/kg mc. na dobę, doustnie, w 2 dawkach podzielonych.⁵¹

Jeżeli po miesiącu nie ma poprawy, dawkę można stopniowo zwiększać, nie przekraczając 5 mg/kg mc. na dobę.⁵² Leczenie należy przerwać, jeżeli po stosowaniu dawki 5 mg/kg mc. na dobę przez 6 tygodni u pacjentów ze zmianami łuszczycowymi nie można osiągnąć wystarczającej skuteczności lub jeżeli dawka skuteczna nie jest dawką bezpieczną.⁵³

U pacjentów, których stan wymaga szybkiej poprawy, zaleca się dawkę początkową 5 mg/kg mc. na dobę.⁵⁴ Po osiągnięciu zadowalającej poprawy można przerwać podawanie cyklosporyny, a w przypadku nawrotu choroby ponownie zastosować lek w skutecznej poprzednio dawce.⁵⁵ U niektórych pacjentów może być konieczne kontynuowanie leczenia podtrzymującego.⁵⁶

W leczeniu podtrzymującym dawkę należy dobrać indywidualnie, aby ustalić najmniejszą dawkę skuteczną. Nie powinna ona być większa niż 5 mg/kg mc. na dobę.⁵⁷

Atopowe zapalenie skóry

Leczenie cyklosporyną powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry.⁵⁸ Ze względu na różnorodny przebieg tej choroby dawka musi być ustalana indywidualnie. Zalecany zakres dawek wynosi od 2,5 do 5 mg/kg mc. na dobę, podawanych doustnie w 2 dawkach podzielonych.⁵⁹

Jeżeli dawka początkowa 2,5 mg/kg mc. na dobę nie pozwala osiągnąć zadowalającej poprawy w ciągu 2 tygodni leczenia, można ją szybko zwiększyć do dawki maksymalnej 5 mg/kg mc. na dobę.⁶⁰ W bardzo ciężkich przypadkach, szybką i odpowiednią kontrolę choroby można bardziej prawdopodobnie uzyskać po podaniu dawki początkowej 5 mg/kg mc. na dobę.⁶¹

Po uzyskaniu zadowalającej poprawy, dawkę należy stopniowo zmniejszać i, jeżeli to możliwe, przerwać podawanie cyklosporyny.⁶² W przypadku nawrotu choroby można zastosować ponowne leczenie.⁶³

Choć 8-tygodniowy cykl leczenia może wystarczyć do uzyskania całkowitego ustąpienia zmian, wykazano, że leczenie przez okres do 1 roku jest skuteczne i dobrze tolerowane pod warunkiem przestrzegania zaleceń monitorowania.⁶⁴

Zmiana między postaciami cyklosporyny

Zmiana leczenia z jednego doustnego produktu cyklosporyny na inny powinna odbywać się z zachowaniem ostrożności i pod nadzorem lekarza, włącznie z monitorowaniem stężenia cyklosporyny we krwi u pacjentów po transplantacji.⁶⁵

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

We wszystkich wskazaniach cyklosporyna jest w stopniu minimalnym wydalana przez nerki, a zaburzenia czynności nerek nie mają dużego wpływu na jej farmakokinetykę.⁶⁶ Jednak ze względu na możliwe działania nefrotoksyczne, zaleca się uważne monitorowanie czynności nerek.⁶⁷

We wskazaniach pozatransplantacyjnych nie należy podawać cyklosporyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, z wyjątkiem pacjentów leczonych z powodu zespołu nerczycowego. U tych pacjentów z zespołem nerczycowym i zaburzeniami czynności nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc. na dobę.⁶⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić około 2-3-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę.⁶⁹ Może być konieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, aby utrzymać stężenia leku we krwi w zalecanym zakresie wartości docelowych.⁷⁰ Zaleca się monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi aż do jego stabilizacji.⁷¹

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych uczestniczyły dzieci w wieku od 1 roku życia. W kilku badaniach u dzieci i młodzieży było konieczne podanie większych dawek cyklosporyny na kg masy ciała niż te stosowane u osób dorosłych i były one dobrze tolerowane.⁷²

Nie ma zaleceń do stosowania cyklosporyny u dzieci we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego.⁷³

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie w stosowaniu cyklosporyny u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone.⁷⁴ W badaniach klinicznych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących cyklosporynę, pacjenci w wieku co najmniej 65 lat mieli większą skłonność do występowania nadciśnienia skurczowego w trakcie leczenia oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy do wartości ≥50% powyżej wartości wyjściowych po 3-4 miesiącach terapii.⁷⁵

Należy zawsze zachować ostrożność ustalając dawkę dla osób w wieku podeszłym, zazwyczaj zaczynając od dawek z dolnego zakresu terapeutycznego, ze względu na częstsze występowanie gorszej czynności wątroby, nerek lub serca, a także chorób współistniejących, konieczności przyjmowania innych leków oraz zwiększoną podatność na zakażenia.⁷⁶

Sposób podawania

Formy doustne cyklosporyny

Kapsułki produktu Cyclaid należy połykać w całości.⁷⁷ Roztwór doustny Equoral po odmierzeniu odpowiedniej dawki powinien zostać wymieszany ze szklanką płynu, najlepiej z sokiem pomarańczowym lub jabłkowym. Jeśli te płyny nie są dostępne, można użyć innych napojów, ale nie grejpfrutowego, który może wpływać na metabolizm cyklosporyny.⁷⁸

Postać dożylnej cyklosporyny

W przypadku stosowania koncentratu Sandimmun do sporządzania roztworu do infuzji należy pamiętać, że ze względu na ryzyko reakcji anafilaktycznej, ta forma leku powinna być zarezerwowana dla pacjentów po przeszczepieniu narządów, którzy nie są w stanie przyjąć leku doustnie (np. krótko po operacji) lub gdy wchłanianie doustne może być zmniejszone z powodu zaburzeń żołądkowo-jelitowych.⁷⁹

Koncentrat należy rozcieńczyć roztworem soli fizjologicznej lub 5% roztworem glukozy w stosunku 1:20 do 1:100 i podawać w powolnej infuzji dożylnej trwającej około 2-6 godzin. Po otwarciu ampułki jej zawartość należy natychmiast zużyć. Rozcieńczone roztwory do infuzji należy wyrzucić po upływie 24 godzin.⁸⁰

Tabela dawkowania cyklosporyny

Monitorowanie leczenia cyklosporyną

Szczególnie istotnym elementem terapii cyklosporyną jest ścisłe monitorowanie parametrów klinicznych i laboratoryjnych. W przypadku zastosowań transplantologicznych regularne monitorowanie stężenia leku we krwi jest niezbędne do optymalizacji terapii.⁸¹

Podczas leczenia cyklosporyną konieczne jest regularne monitorowanie:⁸²

• Czynności nerek – przed leczeniem i co najmniej dwa pomiary do wiarygodnego określenia stanu wyjściowego, następnie częste kontrole podczas terapii
• Ciśnienia tętniczego krwi – regularne pomiary
• Parametrów czynności wątroby – bilirubiny i enzymów wątrobowych
• Stężenia lipidów, elektrolitów (potas, magnez) i kwasu moczowego w surowicy
• Stężenia cyklosporyny we krwi – obowiązkowo w zastosowaniach transplantacyjnych, opcjonalnie w pozostałych wskazaniach

⁸³

Gdy dojdzie do upośledzenia czynności nerek (spadek eGFR o >25% poniżej wartości początkowej), należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny o 25-50%. Jeśli spadek eGFR przekracza 35% względem stanu początkowego, wskazane jest dalsze zmniejszenie dawki. Jeśli redukcja dawki nie poprawia czynności nerek w ciągu miesiąca, leczenie należy przerwać.⁸⁴