Właściwości farmakokinetyczne
Biwalirudyna

Właściwości farmakokinetyczne biwalirudyny

Biwalirudyna jest lekiem przeciwzakrzepowym, którego właściwości farmakokinetyczne zostały szczegółowo zbadane u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej oraz u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS). Charakteryzuje się liniowym profilem farmakokinetycznym, co oznacza proporcjonalną zależność między zastosowaną dawką a uzyskiwanym stężeniem w osoczu krwi.¹

Wchłanianie

Ze względu na dożylną drogę podania, biodostępność biwalirudyny jest natychmiastowa oraz całkowita. Podczas stałego wlewu dożylnego z szybkością 2,5 mg/kg masy ciała/godzinę osiągane jest średnie stężenie w stanie stacjonarnym na poziomie 12,4 μg/ml.²

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym biwalirudyna szybko ulega dystrybucji zarówno w osoczu krwi, jak i w płynie pozakomórkowym. Objętość dystrybucji leku w stanie stacjonarnym jest stosunkowo niewielka i wynosi 0,1 l/kg masy ciała. Istotną cechą biwalirudyny jest brak wiązania z białkami osocza (poza trombiną) oraz brak wiązania z erytrocytami, co zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami oraz potencjalnie zwiększa dostępność aktywnej, niezwiązanej frakcji leku.³

Metabolizm

Jako związek peptydowy, biwalirudyna podlega katabolizmowi do aminokwasów, które następnie są włączane do puli aminokwasów organizmu. Głównym szlakiem metabolicznym jest rozpad pod wpływem proteaz, w tym również samej trombiny. Główny metabolit powstaje w wyniku rozszczepiania wiązania Arg3-Pro4 w sekwencji N-terminalnej cząsteczki biwalirudyny. Ten metabolit jest nieaktywny farmakologicznie ze względu na utratę powinowactwa do katalitycznego miejsca aktywnego trombiny. Istotne jest, że około 20% podanej dawki biwalirudyny jest wydalane w niezmienionej postaci przez nerki.⁴

Eliminacja

Profil farmakokinetyczny biwalirudyny po podaniu dożylnym najlepiej opisuje model dwukompartmentowy. Eliminacja leku przebiega zgodnie z kinetyką pierwszego rzędu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 25 ±12 minut. Wypadkowy klirens biwalirudyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek utrzymuje się na poziomie około 3,4± 0,5 ml/min/kg masy ciała.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono dotychczas szczegółowych badań farmakokinetycznych biwalirudyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Co istotne, nie planuje się takich badań ze względu na fakt, że biwalirudyna nie jest metabolizowana przez enzymy wątrobowe, takie jak izoenzymy cytochromu P-450, co sugeruje, że zaburzenia czynności wątroby nie powinny znacząco wpływać na farmakokinetykę tego leku.⁶

Niewydolność nerek

Czynność nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę biwalirudyny. Wraz ze spadkiem szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR) obserwuje się zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu leku. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek klirens biwalirudyny utrzymuje się na podobnym poziomie. Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens biwalirudyny zmniejsza się o około 20%. Najbardziej znaczącą redukcję klirensu biwalirudyny, sięgającą 80%, obserwuje się u pacjentów dializowanych.⁷

⁸

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka biwalirudyny u osób w podeszłym wieku była analizowana w ramach badań zależności farmakokinetyki od czynności nerek. Należy zauważyć, że modyfikacja dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku powinna być określana przede wszystkim na podstawie oceny czynności nerek, a nie samego wieku chronologicznego.⁹

Różnice płci

Badania nie wykazały zależności parametrów farmakokinetycznych biwalirudyny od płci pacjentów, co oznacza, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od płci.¹⁰

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny, farmakodynamiczny oraz bezpieczeństwo stosowania biwalirudyny u dzieci i młodzieży oceniano w badaniu klinicznym TMC-BIV-07-01. Badaniem objęto 110 pacjentów pediatrycznych (w wieku od noworodka do poniżej 16 lat) poddawanych przezskórnym zabiegom wewnątrznaczyniowym. Schemat dawkowania zastosowany w tym badaniu odpowiadał dawkowaniu zatwierdzonemu dla dorosłych, ale był dostosowany do masy ciała pacjentów pediatrycznych:

• 0,75 mg/kg masy ciała w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus)
• następnie wlew dożylny z szybkością 1,75 mg/kg masy ciała na godzinę

¹¹

Wyniki analizy farmakokinetycznej/farmakodynamicznej wykazały, że odpowiedź na leczenie biwalirudyną u dzieci i młodzieży jest generalnie podobna do obserwowanej u dorosłych. Zauważono jednak istotne różnice w zależności od wieku pacjentów. Klirens biwalirudyny znormalizowany względem masy ciała (ml/min/kg) był wyższy u noworodków w porównaniu ze starszymi dziećmi. Stwierdzono także tendencję do zmniejszania się klirensu wraz ze wzrostem wieku pacjenta pediatrycznego, co sugeruje konieczność uwzględnienia wieku jako dodatkowego czynnika przy określaniu optymalnego dawkowania w populacji pediatrycznej.¹²

Charakterystyka produktu Biwalirudyna Accord

Biwalirudyna Accord jest dostępna w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub do infuzji. Każda fiolka zawiera 250 mg biwalirudyny. Po odtworzeniu 1 ml roztworu zawiera 50 mg biwalirudyny, a po dalszym rozcieńczeniu 1 ml roztworu zawiera 5 mg biwalirudyny. Preparat ma postać jałowego, liofilizowanego proszku o barwie białej lub prawie białej.¹³

Po odtworzeniu roztwór ma stężenie 50 mg/ml, a jego pH mieści się w zakresie od 4,6 do 6,0. Osmolalność odtworzonego roztworu wynosi od 250 do 450 mOsm/kg.¹⁴