Właściwości farmakodynamiczne
Biwalirudyna

Właściwości farmakodynamiczne biwalirudyny

Biwalirudyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych, a dokładniej jest bezpośrednim inhibitorem trombiny (kod ATC: B01A E06). Substancja ta charakteryzuje się unikatowym mechanizmem działania i specyficznymi właściwościami farmakodynamicznymi, które determinują jej zastosowanie kliniczne w kardiologii interwencyjnej.¹

Mechanizm działania

Biwalirudyna jest bezpośrednim i swoistym inhibitorem trombiny, który charakteryzuje się dualnym mechanizmem wiązania. Substancja ta wiąże się zarówno z punktem katalitycznym, jak i z zewnętrznym punktem wiążącym aniony trombiny. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, biwalirudyna wykazuje aktywność wobec trombiny znajdującej się zarówno we frakcji płynnej, jak i związanej ze skrzepem.²

Znaczenie tego mechanizmu działania wynika z kluczowej roli trombiny w procesie krzepnięcia. Trombina pełni następujące funkcje w kaskadzie krzepnięcia:

• Rozszczepienie fibrynogenu na monomery fibryny
• Aktywacja czynnika XIII do czynnika XIIIa, co umożliwia fibrynie utworzenie połączonej kowalentnymi wiązaniami krzyżowymi struktury stabilizującej skrzeplinę
• Aktywacja czynników V i VIII, co sprzyja dalszemu tworzeniu się trombiny
• Pobudzanie płytek krwi, stymulując ich gromadzenie się i wytwarzanie ziarniny

³

Biwalirudyna skutecznie hamuje wszystkie powyższe działania trombiny, co przekłada się na jej silne działanie przeciwzakrzepowe.⁴

Odwracalność działania biwalirudyny

Cechą charakterystyczną biwalirudyny, wyróżniającą ją na tle innych leków przeciwzakrzepowych, jest odwracalność jej wiązania z trombiną. Dzieje się tak, ponieważ trombina powoli rozszczepia wiązanie Arg3-Pro4 biwalirudyny, w wyniku czego następuje odtworzenie aktywnych miejsc trombiny. Początkowo biwalirudyna działa jako niekompetycyjny inhibitor trombiny. Z upływem czasu ulega transformacji do inhibitora kompetycyjnego, co umożliwia początkowo zablokowanym cząsteczkom trombiny wchodzenie w interakcje z innymi substratami wykrzepiania. Mechanizm ten pozwala na przywrócenie procesu krzepnięcia, jeżeli jest to klinicznie uzasadnione.⁵

Aktywność biwalirudyny w badaniach in vitro

Badania laboratoryjne wykazały, że biwalirudyna:

• Hamuje zarówno trombinę w fazie płynnej (niezwiązaną), jak i trombinę związaną ze skrzepem
• Zachowuje aktywność i nie jest neutralizowana przez produkty reakcji uwalniania płytek
• Przedłuża parametry koagulologiczne takie jak:
  • czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT)
  • czas trombinowy (TT)
  • czas protrombinowy (PT) – w sposób zależny od stężenia
• Nie powoduje agregacji płytek w odpowiedzi na surowice pochodzące od pacjentów z przebytym, wywołanym działaniem heparyny zespołem małopłytkowości/zakrzepicy (HIT/HITTS)

⁶

Działanie przeciwzakrzepowe

Działanie przeciwzakrzepowe biwalirudyny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów jest ściśle zależne od dawki i stężenia. Dowodzą tego obserwowane wydłużenia parametrów koagulologicznych takich jak ACT (czas krzepnięcia po aktywacji), APTT, PT, INR oraz TT. Po dożylnym podaniu biwalirudyny wymierne działanie przeciwzakrzepowe pojawia się bardzo szybko – w ciągu kilku minut od podania.⁷

Ocena efektu farmakodynamicznego

Działanie farmakodynamiczne biwalirudyny można monitorować za pomocą pomiarów aktywności przeciwzakrzepowej, przede wszystkim poprzez oznaczanie parametru ACT (czas krzepnięcia po aktywacji). Wartość ACT zwiększa się proporcjonalnie do wzrostu dawki i stężenia biwalirudyny w osoczu. Istotnym odkryciem klinicznym jest fakt, że wartość ACT nie ulega zmianie podczas jednoczesnego podawania inhibitora GP IIb/IIIa, co wykazano w badaniach obejmujących 366 pacjentów.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W licznych badaniach klinicznych udowodniono, że zastosowanie biwalirudyny w trakcie wykonywania zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) zapewnia odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe.⁹

Badanie HORIZONS

Szczególnie istotne dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa biwalirudyny pochodzą z badania HORIZONS. Było to prospektywne, wielośrodkowe, randomizowane badanie prowadzone w dwóch grupach metodą próby ślepej, które oceniało właściwości biwalirudyny u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) poddawanych zabiegowi pierwotnej interwencji wieńcowej (pPCI) z implantacją stentu uwalniającego paklitaksel (TAXUS™) lub identycznego stentu z niepowlekanego metalu (Express2™).¹⁰

Metodologia badania HORIZONS obejmowała:

• Randomizację 3602 pacjentów łącznie, z czego:
  • 1800 pacjentów otrzymało biwalirudynę
  • 1802 pacjentów otrzymało niefrakcjonowaną heparynę z inhibitorami GP IIb/IIIa
• Wszyscy pacjenci otrzymywali kwas acetylosalicylowy i klopidogrel
• Ponad dwukrotnie więcej pacjentów (około 64%) otrzymało dawkę wysycającą klopidogrelu 600 mg niż dawkę 300 mg
• Około 66% pacjentów było wcześniej leczonych niefrakcjonowaną heparyną
• 92,9% pacjentów poddano pierwotnej interwencji wieńcowej (pPCI) w ramach leczenia podstawowego

¹¹

Dawkowanie biwalirudyny w badaniu HORIZONS

W badaniu HORIZONS stosowano dawkowanie biwalirudyny identyczne jak w badaniu REPLACE-2, czyli 0,75 mg/kg masy ciała w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), a następnie 1,75 mg/kg masy ciała na godzinę we wlewie dożylnym.¹²

Wyniki badania HORIZONS

Analiza wyników badania HORIZONS po 30 dniach dla populacji całkowitej (ITT) wykazała istotne korzyści kliniczne ze stosowania biwalirudyny. Co więcej, wyniki po roku obserwacji były zgodne z wynikami uzyskanymi po 30 dniach, co potwierdza długoterminowe korzyści ze stosowania biwalirudyny w tej grupie pacjentów.¹³

Warto podkreślić, że w badaniu HORIZONS zdefiniowano specyficzne kryteria klasyfikacji krwawień, co pozwoliło na precyzyjną ocenę bezpieczeństwa stosowania biwalirudyny w porównaniu do alternatywnej strategii leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów ze STEMI poddawanych pierwotnej PCI.¹⁴