Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Arsen trójtlenek

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania arsenu trójtlenku

Arsen trójtlenek jest substancją aktywną stosowaną w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej (APL). Ze względu na potencjalną toksyczność oraz możliwe działania niepożądane, jego stosowanie wymaga szczególnej uwagi i przestrzegania określonych środków ostrożności. Konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta, szczególnie w przypadku osób z niestabilnymi objawami klinicznymi, u których należy częściej kontrolować stężenia elektrolitów, glikemię oraz parametry czynności układu krwiotwórczego, wątroby, nerek i układu krzepnięcia.¹

Zespół aktywacji leukocytów (zespół różnicowania APL)

Podczas terapii arsenem trójtlenkiem może wystąpić zespół różnicowania APL (nazywany również zespołem aktywacji leukocytów). U 27% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL leczonych trójtlenkiem arsenu oraz u 19% nowo zdiagnozowanych pacjentów leczonych jednocześnie trójtlenkiem arsenu i kwasem all-trans retynowym (ATRA) obserwowano objawy tego zespołu.²

Charakterystyczne objawy zespołu różnicowania APL obejmują:

• Gorączkę (niewyjaśnionego pochodzenia)
• Duszność
• Zwiększenie masy ciała
• Nacieki płucne
• Obecność płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu
• Leukocytozę (lub jej brak)

³

Ten zespół może mieć ciężki przebieg i prowadzić do zgonu. W przypadku wystąpienia pierwszych objawów sugerujących zespół różnicowania APL należy:

1. Tymczasowo przerwać leczenie trójtlenkiem arsenu
2. Natychmiast rozpocząć podawanie dużej dawki steroidów (10 mg deksametazonu dożylnie dwa razy na dobę) niezależnie od liczby leukocytów
3. Kontynuować leczenie steroidami przez co najmniej 3 dni lub dłużej, aż do zmniejszenia nasilenia objawów
4. Jednocześnie stosować diuretyki, jeśli jest to klinicznie uzasadnione

⁴

Po ustąpieniu objawów podmiotowych i przedmiotowych można ponownie rozpocząć leczenie trójtlenkiem arsenu, stosując przez pierwsze 7 dni 50% wcześniej podawanej dawki. Jeśli nie doszło do pogorszenia uprzednio obserwowanej toksyczności, można następnie powrócić do pełnej dawki. W przypadku nawrotu objawów należy zmniejszyć dawkę trójtlenku arsenu do uprzednio stosowanej.⁵

W celu profilaktyki zespołu różnicowania APL, od pierwszego dnia terapii arsenem trójtlenkiem do zakończenia leczenia indukującego można podawać prednizon w dawce 0,5 mg/kg mc. na dobę. Nie zaleca się łączenia chemioterapii ze steroidami w leczeniu tego zespołu z powodu braku doświadczeń klinicznych.⁶

Warto zaznaczyć, że podobny zespół może wystąpić także u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów. W takich przypadkach postępowanie powinno być analogiczne jak opisano powyżej.⁷

Nieprawidłowości w zapisie elektrokardiograficznym (EKG)

Arsen trójtlenek może powodować wydłużenie odstępu QT i całkowity blok przedsionkowo-komorowy. Wydłużenie QT może prowadzić do groźnej dla życia arytmii komorowej typu torsade de pointes.⁸

Czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT i wystąpienia torsade de pointes podczas terapii arsenem trójtlenkiem obejmują:

• Wcześniejsze leczenie antracyklinami
• Stopień wydłużenia odstępu QT
• Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT, w tym:
  • Leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid)
  • Leki antypsychotyczne (np. tiorydazyna)
  • Leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylina)
  • Niektóre makrolidy (np. erytromycyna)
  • Niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna i astemizol)
  • Niektóre antybiotyki chinolonowe (np. sparfloksacyna)
  • Inne leki wydłużające odstęp QT (np. cyzapryd)
• Torsade de pointes w wywiadzie
• Istniejące wcześniej wydłużenie odstępu QT
• Zastoinowa niewydolność serca
• Stosowanie diuretyków nieoszczędzających potasu
• Stosowanie amfoterycyny B
• Stany powodujące hipokalemię lub hipomagnezemię

⁹

W badaniach klinicznych u 40% pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie APL leczonych trójtlenkiem arsenu zaobserwowano co najmniej jeden przypadek wydłużenia skorygowanego odstępu QT (QTc) powyżej 500 ms. Wydłużenie QTc występowało między 1. a 5. tygodniem po infuzji, z powrotem do wartości wyjściowych pod koniec 8. tygodnia.¹⁰ U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL leczonych trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA wydłużenie QTc wystąpiło u 15,6% chorych.¹¹

Zalecenia dotyczące monitorowania EKG i elektrolitów

Przed rozpoczęciem leczenia arsenem trójtlenkiem należy:

• Wykonać EKG z 12 odprowadzeniami
• Zbadać stężenie elektrolitów (potas, wapń i magnez)
• Ocenić stężenie kreatyniny w surowicy
• Skorygować wcześniej istniejące nieprawidłowe stężenia elektrolitów
• Jeśli to możliwe, odstawić leki wydłużające odstęp QT

¹²

Pacjenci z czynnikami ryzyka wydłużenia QTc lub czynnikami ryzyka torsade de pointes powinni być monitorowani w sposób ciągły za pomocą EKG. Należy utrzymywać stężenie potasu powyżej 4 mEq/l, a stężenie magnezu powyżej 1,8 mg/dl.¹³

W przypadku, gdy wartość QTc przekracza 500 ms:

1. Podjąć natychmiastowe działania korygujące czynniki ryzyka
2. Wykonać serię badań EKG w celu ponownej oceny QTc
3. Skonsultować się ze specjalistą, jeśli to możliwe
4. Ocenić korzyści i ryzyko kontynuacji lub przerwania leczenia

^{500 ms i podjąć natychmiastowe działanie w celu skorygowania jednocześnie występujących czynników ryzyka, oceniając korzyści oraz ryzyko związane z kontynuacją lub przerwaniem leczenia trójtlenkiem arsenu.”>14}

Jeśli wystąpi omdlenie lub zaburzenia rytmu serca, pacjent musi być hospitalizowany i monitorowany w sposób ciągły. Należy ocenić stężenia elektrolitów i tymczasowo przerwać leczenie arsenem trójtlenkiem do czasu gdy:

• Odstęp QTc spadnie poniżej 460 ms
• Nieprawidłowe stężenia elektrolitów zostaną skorygowane
• Ustąpią omdlenia i nieregularny rytm serca

¹⁵

Po ustąpieniu powyższych nieprawidłowości leczenie należy wznowić stosując 50% uprzedniej dawki dobowej. Jeśli w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia nie dojdzie do ponownego wydłużenia QTc, można zwiększyć dawkę do 0,11 mg/kg mc. na dobę przez drugi tydzień. Przy braku wydłużenia QTc dawkę dobową można następnie zwiększyć do 100% dawki początkowej.¹⁶

Podczas leczenia indukującego i konsolidującego elektrokardiogramy należy wykonywać dwa razy w tygodniu, a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie – częściej.¹⁷

Hepatotoksyczność

Podczas leczenia arsenem trójtlenkiem może wystąpić toksyczne działanie na wątrobę. U 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka leczonych trójtlenkiem arsenu jednocześnie z ATRA w fazie indukcji i konsolidacji obserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia.¹⁸

W przypadku stwierdzenia hepatotoksyczności 3. lub większego stopnia według kryteriów toksyczności Krajowego Instytutu ds. Chorób Nowotworowych (NCI CTC) należy:

1. Przerwać stosowanie trójtlenku arsenu przed planowanym zakończeniem leczenia
2. Wznowić leczenie trójtlenkiem arsenu, stosując przez pierwsze 7 dni 50% poprzedniej dawki dobowej, gdy stężenie bilirubiny i/lub AspAT i/lub fosfatazy alkalicznej zmniejszy się do wartości 4-krotnie poniżej górnej granicy normy
3. Następnie, w przypadku braku pogorszenia wcześniej obserwowanej toksyczności, zastosować pełną dawkę

¹⁹

Jeśli hepatotoksyczność wystąpi ponownie, konieczne jest trwałe przerwanie stosowania arsenu trójtlenku.²⁰

Opóźnienie podania i modyfikowanie dawki

Stosowanie arsenu trójtlenku należy tymczasowo przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w przypadku stwierdzenia toksyczności stopnia 3 lub większego według kryteriów NCI CTC, która jest prawdopodobnie związana z leczeniem trójtlenkiem arsenu.²¹

Badania laboratoryjne

Podczas stosowania arsenu trójtlenku konieczne jest regularne monitorowanie parametrów laboratoryjnych:

• W fazie leczenia indukującego: stężenia elektrolitów i glukozy we krwi, parametry hematologiczne, czynności wątroby, nerek i krzepnięcia – co najmniej dwa razy w tygodniu, a u pacjentów niestabilnych klinicznie częściej
• W fazie leczenia konsolidującego: te same parametry – co najmniej raz w tygodniu

²²

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na ograniczone dane, arsen trójtlenek należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest niewystarczające do określenia konieczności dostosowania dawkowania. Nie badano zastosowania tego leku u pacjentów dializowanych.²³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ze względu na ryzyko hepatotoksyczności i brak danych dotyczących wszystkich grup pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, arsen trójtlenek należy stosować ostrożnie u pacjentów z takimi zaburzeniami. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby jest niewystarczające do określenia konieczności dostosowania dawkowania.²⁴

Osoby w podeszłym wieku

Dane kliniczne dotyczące stosowania trójtlenku arsenu u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. U tych pacjentów należy zachować szczególną ostrożność.²⁵

Hiperleukocytoza

U niektórych pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL podczas terapii arsenem trójtlenkiem obserwowano hiperleukocytozę (≥ 10 x 10³/µl). Nie stwierdzono korelacji między wyjściową liczbą białych krwinek (WBC) a wystąpieniem hiperleukocytozy, jak również między wyjściową liczbą WBC a maksymalnymi wartościami WBC.²⁶

Hiperleukocytoza zazwyczaj ustępuje podczas dalszego podawania trójtlenku arsenu i nie wymaga leczenia dodatkową chemioterapią. Podczas leczenia konsolidującego liczba WBC jest zwykle niższa niż podczas indukcji i wynosi poniżej 10 x 10³/µl (z wyjątkiem pojedynczych przypadków).<sup data-drug="Arsenic trioxide Sandoz" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Hiperleukocytozy nigdy nie leczono za pomocą dodatkowej chemioterapii. Hiperleukocytoza zanikała podczas dalszego podawania trójtlenku arsenu. Wartości WBC podczas leczenia konsolidującego nie były tak duże, jak podczas leczenia indukującego i wynosiły 27

U pacjentów z APL (nowo zdiagnozowaną lub nawracającą/oporną na leczenie), u których wystąpiła trwała leukocytoza po rozpoczęciu leczenia, należy zastosować hydroksymocznik. Leczenie należy kontynuować w dawce umożliwiającej utrzymanie liczby białych krwinek na poziomie ≤ 10 x 10³/μl, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę.²⁸

^{50 x 103/µl: 1000 mg cztery razy na dobę”>29}

Rozwój drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego

Arsen trójtlenek, substancja czynna preparatu Arsenic trioxide Sandoz, ma właściwości rakotwórcze dla człowieka. Z tego powodu pacjentów należy monitorować w kierunku rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego.³⁰

Encefalopatia

Podczas leczenia arsenem trójtlenkiem zgłaszano przypadki encefalopatii. U pacjentów z niedoborem witaminy B1 po leczeniu arsenem trójtlenkiem raportowano przypadki encefalopatii Wernickego. Po rozpoczęciu stosowania trójtlenku arsenu pacjentów narażonych na ryzyko niedoboru witaminy B1 należy uważnie obserwować w kierunku objawów encefalopatii. W niektórych przypadkach encefalopatia ustępowała po suplementacji witaminy B1.³¹

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.³²