Właściwości farmakokinetyczne
Arsen trójtlenek

Właściwości farmakokinetyczne trójtlenku arsenu

Trójtlenek arsenu, substancja czynna preparatu Arsenic trioxide Sandoz, po rozpuszczeniu ulega natychmiastowej hydrolizie do kwasu arsenawego (As III), który stanowi aktywną farmakologicznie formę związku. Charakterystyka farmakokinetyczna obejmuje procesy dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które zostały szczegółowo zbadane w warunkach klinicznych.¹

Dystrybucja

Kwas arsenowy (As III) charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji przekraczającą 400 litrów, co wskazuje na znaczącą penetrację tkankową przy nieistotnym stopniu wiązania z białkami osocza. Objętość dystrybucji jest zależna od masy ciała pacjenta – zwiększa się proporcjonalnie do wzrostu masy ciała. Arsen w organizmie gromadzi się głównie w tkankach wątroby, nerek oraz serca. W mniejszym stopniu akumulacja zachodzi również w płucach, włosach i paznokciach.²

Metabolizm

Metabolizm trójtlenku arsenu jest złożonym procesem obejmującym kilka etapów przekształceń biochemicznych. Głównym szlakiem metabolicznym jest utlenienie kwasu arsenawego (As III) do kwasu arsenowego (As V) oraz metylacja oksydacyjna prowadząca do powstania kwasu monometyloarsenowego (MMA V) i kwasu dimetyloarsenowego (DMA V). Procesy metylacji zachodzą głównie w wątrobie przy udziale metylotransferaz.³

Pięciowartościowe metabolity MMA V i DMA V pojawiają się w osoczu stosunkowo późno (od około 10 do 24 godzin po pierwszym podaniu trójtlenku arsenu). Ze względu na ich dłuższy okres półtrwania metabolity te wykazują większą tendencję do kumulacji po podaniu wielokrotnym niż forma trójwartościowa arsenu. Stopień kumulacji zależy od schematu dawkowania i waha się od 1,4- do 8-krotności w porównaniu z podaniem jednorazowym. As V występuje w osoczu w stosunkowo niewielkich ilościach.⁴

Badania in vitro przeprowadzone na mikrosomach z ludzkich komórek wątrobowych wykazały, że trójtlenek arsenu nie hamuje aktywności głównych enzymów cytochromu P450, takich jak 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 oraz 4A9/11. Dzięki temu ryzyko występowania interakcji farmakokinetycznych z substancjami będącymi substratami dla tych enzymów jest zminimalizowane.⁵

Eliminacja

Wydalanie trójtlenku arsenu i jego metabolitów następuje głównie drogą nerkową. Około 15% podanej dawki trójtlenku arsenu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego As III. Metylowane metabolity (MMA V i DMA V) stanowią główną frakcję związków arsenu wydalanych przez nerki.⁶

Stężenie As III w osoczu po osiągnięciu wartości maksymalnej zmniejsza się dwufazowo. Średni końcowy okres półtrwania dla fazy eliminacji wynosi od 10 do 14 godzin. Klirens całkowity As III po podaniu dawki pojedynczej w zakresie 7-32 mg (0,15 mg/kg mc.) osiąga wartość 49 l/godz., natomiast klirens nerkowy wynosi 9 l/godz. Warto podkreślić, że wartość klirensu nie zależy ani od masy ciała pacjenta, ani od wielkości podanej dawki w badanym zakresie.⁷

Dla metabolitów arsenu oszacowane średnie okresy półtrwania są znacznie dłuższe niż dla formy wyjściowej i wynoszą odpowiednio 32 godziny dla MMA V oraz 70 godzin dla DMA V.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Proces farmakokinetyczny trójtlenku arsenu zmienia się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w sposób zależny od stopnia dysfunkcji. W przypadku pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) lub umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) zaburzeniami czynności nerek klirens osoczowy As III pozostaje niezmieniony w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek.⁹

Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) klirens osoczowy As III jest mniejszy o 40% w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.¹⁰

Ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity MMA V i DMA V wydaje się zwiększać u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednakże kliniczne konsekwencje tego zjawiska nie są w pełni poznane. Dotychczasowe obserwacje nie wykazały zwiększonej toksyczności w tej grupie pacjentów.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dane farmakokinetyczne uzyskane od pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym oraz z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby wskazują, że As III oraz As V nie kumulują się po infuzjach podawanych dwa razy w tygodniu.¹²

Na podstawie analizy pola powierzchni pod krzywą (AUC) normalizowanego dawką nie zaobserwowano wyraźnej tendencji do zwiększania ekspozycji organizmu na As III, As V, MMA V lub DMA V wraz z nasileniem zaburzeń czynności wątroby.¹³

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki

W całkowitym zakresie dawki pojedynczej od 7 mg do 32 mg (podawanej jako 0,15 mg/kg mc.), ekspozycja organizmu mierzona jako pole powierzchni pod krzywą (AUC) wykazuje charakter liniowy.¹⁴

Profil farmakokinetyczny As III po osiągnięciu stężenia maksymalnego charakteryzuje się spadkiem dwufazowym, obejmującym początkowo szybką fazę dystrybucji, po której następuje wolniejsza faza końcowego wydalania.¹⁵

W przypadku dawkowania wielokrotnego obserwuje się kumulację As III. Po podaniu w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę (n=6) lub dwa razy w tygodniu (n=3), obserwowano około dwukrotną kumulację As III w porównaniu do pojedynczej infuzji. Stopień kumulacji był nieco większy niż przewidywany na podstawie danych z podania jednorazowego.¹⁶