Działania niepożądane
Arsen trójtlenek

Działania niepożądane arsenu trójtlenku

Arsen trójtlenek jest substancją czynną stosowaną w preparacie Arsenic trioxide Sandoz (koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml), będącym produktem leczniczym przeznaczonym do leczenia ostrej białaczki promielocytowej (APL). Substancja ta wykazuje znaczący profil działań niepożądanych, które zostały zidentyfikowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie porejestracyjnym.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

W populacji pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL, działania niepożądane związane z terapią arsenem trójtlenkiem o nasileniu 3. i 4. stopnia według skali CTC obserwowano u 37% badanych. Najczęściej raportowano hiperglikemię, hipokaliemię, neutropenię oraz podwyższoną aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT). Leukocytoza wystąpiła u 50% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL.²

Ciężkie działania niepożądane, występujące z częstością 1-10%, były spodziewane w grupie pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Do najpoważniejszych działań niepożądanych związanych z trójtlenkiem arsenu należały: zespół różnicowania APL (3 przypadki), leukocytoza (3 przypadki), wydłużenie odstępu QT (4 przypadki, w tym 1 przypadek torsade de pointes), migotanie/trzepotanie przedsionków (1 przypadek), hiperglikemia (2 przypadki). Raportowano również przypadki ciężkich działań niepożądanych związanych z krwotokiem, zakażeniami, bólem, biegunką oraz nudnościami.³

Charakterystyczną cechą profilu bezpieczeństwa trójtlenku arsenu jest zanikanie działań niepożądanych wraz z upływem czasu leczenia u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Zjawisko to można przypisać łagodzeniu objawów choroby podstawowej. Obserwowano również, że pacjenci lepiej tolerowali leczenie konsolidujące i podtrzymujące niż leczenie indukujące remisję, co może wynikać z trudności w odróżnieniu działań niepożądanych od objawów związanych z niekontrolowanym przebiegiem choroby na początku terapii.⁴

W badaniu APL0406, prowadzonym u nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka, zaobserwowano ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem trójtlenkiem arsenu, w tym hepatotoksyczność, małopłytkowość, neutropenię oraz wydłużenie odstępu QTc.⁵

Najczęstsze działania niepożądane

Działania niepożądane arsenu trójtlenku zostały udokumentowane zarówno w badaniach klinicznych u pacjentów z nowo zdiagnozowaną APL (badanie APL0406), jak i u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL, a także w doświadczeniach porejestracyjnych. Najczęstsze działania niepożądane obejmują szeroki zakres zaburzeń obejmujących różne układy i narządy.⁶

Do bardzo często (≥1/10) występujących działań niepożądanych należą m.in.:

• Zaburzenia metaboliczne: hiperglikemia, hipokaliemia, hipomagnezemia ⁷
• Zaburzenia neurologiczne: parestezje, zawroty głowy, ból głowy ⁸
• Zaburzenia kardiologiczne: tachykardia ⁹
• Zaburzenia oddechowe: zespół różnicowania, duszność ¹⁰
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: biegunka, wymioty, nudności ¹¹
• Zaburzenia skórne: świąd, wysypka ¹²
• Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: ból mięśni ¹³
• Zaburzenia ogólne: gorączka, ból, zmęczenie, obrzęk ¹⁴
• Nieprawidłowości w badaniach diagnostycznych: zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG ¹⁵

Szczególnie niebezpieczne działania niepożądane

Zespół różnicowania

Zespół różnicowania APL jest jednym z najbardziej charakterystycznych powikłań terapii trójtlenkiem arsenu. Podczas leczenia tą substancją, u 14 z 52 pacjentów (26,9%) z nawrotową APL wystąpił co najmniej jeden objaw tego zespołu. Typowe objawy obejmują: gorączkę, duszność, zwiększenie masy ciała, nacieki płucne oraz obecność płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu, mogące występować z leukocytozą lub bez niej.¹⁶

W trakcie leczenia indukującego leukocytoza (WBC ≥ 10 x 10³/µl) wystąpiła u 27 pacjentów, a u 4 z nich wartości przekraczały 100 000/µl. Warto podkreślić, że wyjściowa liczba białych krwinek nie korelowała z rozwojem leukocytozy podczas badania, a wartości WBC w okresie leczenia konsolidującego nie były tak wysokie jak podczas indukcji.¹⁷

Istotne jest, że stosowanie chemioterapeutyków w celu zmniejszenia liczby białych krwinek może nasilać toksyczność związaną z leukocytozą. Odnotowano przypadek zgonu pacjenta leczonego w ramach programu compassionate use z powodu udaru niedokrwiennego mózgu, który wystąpił w związku z leukocytozą po zastosowaniu chemioterapii mającej na celu redukcję liczby WBC. Zalecane podejście polega przede wszystkim na uważnej obserwacji, a interwencję podejmuje się tylko w wybranych przypadkach.¹⁸

W badaniu APL0406 u pacjentów z nowo zdiagnozowaną APL z niskim lub pośrednim ryzykiem, zespół różnicowania obserwowano u 19% pacjentów, w tym wystąpiło 5 ciężkich przypadków.¹⁹

Warto również zauważyć, że w doniesieniach porejestracyjnych zespół różnicowania, podobnie jak zespół kwasu retynowego, zgłaszano także w przypadku leczenia trójtlenkiem arsenu nowotworów złośliwych innych niż ostra białaczka promielocytowa.²⁰

Wydłużenie odstępu QT

Wydłużenie odstępu QT jest istotnym działaniem niepożądanym arsenu trójtlenku, które może prowadzić do komorowych zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes i w konsekwencji do zgonu. Ryzyko wystąpienia torsade de pointes jest związane z zakresem wydłużenia odstępu QT oraz kilkoma czynnikami ryzyka, takimi jak:²¹

• Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wydłużających odstęp QT
• Wcześniejsze epizody torsade de pointes w wywiadzie
• Istniejące wcześniej wydłużenie odstępu QT
• Zastoinowa niewydolność serca
• Podawanie diuretyków nieoszczędzających potasu
• Stany powodujące hipokaliemię lub hipomagnezemię

²²

W trakcie badań klinicznych odnotowano jeden przypadek bezobjawowego torsade de pointes u pacjentki otrzymującej jednocześnie kilka produktów leczniczych, w tym amfoterycynę B. Pacjentka ta mogła kontynuować leczenie w fazie konsolidacji bez dalszych objawów wydłużenia odstępu QT.²³

W grupie pacjentów z nowo zdiagnozowaną APL z niskim lub pośrednim ryzykiem, wydłużenie QTc obserwowano u 15,6% badanych. U jednego pacjenta konieczne było zakończenie leczenia indukującego już 3. dnia ze względu na znaczne wydłużenie odstępu QTc i nieprawidłowości stężeń elektrolitów.²⁴

Neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa charakteryzująca się parestezjami i zaburzeniami czucia jest częstym i dobrze udokumentowanym działaniem niepożądanym związanym z ekspozycją na arsen. Mimo częstego występowania tego powikłania, tylko dwóch pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL przerwało leczenie z tego powodu, przy czym jeden z nich otrzymał ponownie trójtlenek arsenu w kolejnym protokole leczenia.²⁵

U 44% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL wystąpiły objawy mogące wskazywać na neuropatię. W większości przypadków objawy miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i były odwracalne po zakończeniu leczenia trójtlenkiem arsenu.²⁶

Hepatotoksyczność

Hepatotoksyczność jest poważnym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem trójtlenkiem arsenu. W badaniu APL0406, u 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka, leczonych trójtlenkiem arsenu w połączeniu z kwasem all-trans retynowym (ATRA), zaobserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia nasilenia. Istotne jest, że w większości przypadków hepatotoksyczność ustępowała po tymczasowym odstawieniu trójtlenku arsenu, ATRA lub obu leków.²⁷

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane arsenu trójtlenku zaobserwowane u pacjentów z APL, z uwzględnieniem częstości ich występowania oraz stopnia nasilenia. Poziom nasilenia został określony według klasyfikacji CTC (Common Toxicity Criteria).

²⁸

* W badaniu CALGB C9710 zgłoszono 2 przypadki zwiększenia aktywności GGT stopnia ≥3 na 200 pacjentów otrzymujących cykle konsolidacyjne trójtlenku arsenu (cykl 1 i cykl 2), natomiast w grupie kontrolnej nie zgłoszono żadnego przypadku.²⁹

Działania niepożądane w populacji szczególnych pacjentów

U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano znaczącą częstość występowania toksycznego działania na układ pokarmowy, a także przypadki ciężkiej neutropenii (stopnia 3. lub 4.) i małopłytkowości. Te działania niepożądane wymagają ścisłego monitorowania i mogą wymagać modyfikacji dawkowania lub czasowego przerwania leczenia.³⁰

W badaniach klinicznych u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL, wskaźnik śmiertelności związany z krwotokiem, któremu towarzyszyło rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), był bardzo wysoki (>10%). Obserwacja ta jest zgodna z danymi z piśmiennictwa, które wskazują na wysoką śmiertelność w tej grupie pacjentów. ^{10%). Było to zgodne z wcześniejszymi doniesieniami o śmiertelności w piśmiennictwie.”>31}