Właściwości farmakodynamiczne
Arsen trójtlenek

Właściwości farmakodynamiczne arsenu trójtlenku

Arsen trójtlenek należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne leki przeciwnowotworowe (kod ATC: L01XX27) i stanowi substancję czynną o unikalnym mechanizmie działania w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej (APL). ¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania arsenu trójtlenku nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Badania wykazały, że substancja powoduje charakterystyczne dla procesu apoptozy zmiany morfologiczne oraz fragmentację kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) w ludzkich komórkach białaczki promielocytowej NB4 w warunkach in vitro. Dodatkowo arsen trójtlenek wykazuje zdolność do uszkadzania lub degradacji białka syntezy białaczki promielocytowej/receptora alfa kwasu retynowego (PML/RAR-alfa), które odgrywa kluczową rolę w patogenezie APL. ²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nowo zdiagnozowani pacjenci z APL z grupy ryzyka innego niż wysokie

Efektywność terapeutyczna arsenu trójtlenku została zbadana w kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym równoważności (non-inferiority) fazy III, które objęło 77 pacjentów z nowo zdiagnozowaną APL zaliczonych do grup niskiego lub pośredniego ryzyka. Badanie to porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trójtlenku arsenu w skojarzeniu z kwasem all-trans-retynowym (ATRA) względem standardowego schematu łączącego ATRA z chemioterapią (zawierającą m.in. idarubicynę i mitoksantron). ³

Do badania zakwalifikowano pacjentów z APL potwierdzoną poprzez obecność translokacji t(15;17) lub obecność PML-RAR-alfa wykrytą metodą RT-PCR, ewentualnie potwierdzenie drobnoziarnistego rozmieszczenia ciałek jądrowych PML w komórkach białaczkowych. Istotne jest, że w badaniu nie uczestniczyli pacjenci z wariantowymi translokacjami, takimi jak t(11;17)(PLZF/RAR-alfa), dla których brak jest danych na temat skuteczności leczenia arsenem trójtlenkiem. ⁴

Z badania wyłączono pacjentów z istotnymi zaburzeniami kardiologicznymi, takimi jak:

• istotne arytmie
• nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym wrodzony zespół wydłużonego QT
• istotna tachykardia komorowa lub przedsionkowa (obecnie lub w wywiadzie)
• klinicznie znacząca bradykardia spoczynkowa (<50 uderzeń/min)
• wydłużenie odstępu QTc powyżej 450 ms w badaniu przesiewowym EKG
• blok prawej odnogi pęczka Hisa z blokiem przedniej wiązki lewej odnogi
• blok dwugałęziowy

<sup data-drug="Arsenic trioxide Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Z badania wykluczono pacjentów z istotnymi zaburzeniami rytmu serca, nieprawidłowościami w zapisie EKG (wrodzony zespół wydłużonego QT, istotna tachykardia komorowa lub przedsionkowa występująca obecnie lub w wywiadzie, istotna klinicznie bradykardia spoczynkowa [450 ms w badaniu przesiewowym EKG, blok prawej odnogi pęczka Hisa z blokiem przedniej wiązki lewej odnogi pęczka Hisa, blok dwugałęziowy) lub neuropatią.”>5

Schemat dawkowania w badaniu klinicznym

W badaniu zastosowano następujące schematy leczenia:

• Grupa ATRA + arsen trójtlenek:
  • Faza indukcji: ATRA doustnie 45 mg/m² pc./dobę oraz arsen trójtlenek dożylnie 0,15 mg/kg mc./dobę do uzyskania całkowitej remisji (CR)
  • Faza konsolidacji: ATRA w tej samej dawce przez 2 tygodnie, następnie 2 tygodnie przerwy (łącznie 7 cykli); arsen trójtlenek w tej samej dawce, 5 dni w tygodniu przez 4 tygodnie, następnie 4 tygodnie przerwy (łącznie 4 cykle)
• Grupa ATRA + chemioterapia:
  • Faza indukcji: Idarubicyna dożylnie 12 mg/m² pc. w dniach 2, 4, 6 i 8 oraz ATRA doustnie 45 mg/m² pc./dobę do uzyskania CR
  • Faza konsolidacji:
    1. Idarubicyna 5 mg/m² pc. w dniach 1-4 + ATRA 45 mg/m² pc./dobę przez 15 dni
    2. Mitoksantron dożylnie 10 mg/m² pc. w dniach 1-5 + ATRA 45 mg/m² pc./dobę przez 15 dni
    3. Jednorazowa dawka idarubicyny 12 mg/m² pc. + ATRA 45 mg/m² pc./dobę przez 15 dni
  • Leczenie podtrzymujące (do 2 lat): 6-merkaptopuryna doustnie 50 mg/m² pc./dobę, metotreksat domięśniowo 15 mg/m² pc./tydzień oraz ATRA 45 mg/m² pc./dobę przez 15 dni co 3 miesiące

^{6 7 8}

Każdy cykl konsolidacji rozpoczynano po przywróceniu prawidłowych parametrów hematologicznych, zdefiniowanych jako bezwzględna liczba neutrofilii >1,5×10⁹/l oraz liczba płytek krwi >100×10⁹/l. ^{1,5×109/l i płytek krwi >100×109/l.”>9}

Wyniki skuteczności

Wyniki badania wykazały, że schemat leczenia łączący arsen trójtlenek z ATRA zapewnił znacząco lepsze wyniki w zakresie przeżycia wolnego od choroby, przeżycia całkowitego oraz przeżycia wolnego od zdarzeń w porównaniu ze standardowym schematem ATRA z chemioterapią. Ponadto schemat ATRA z arsenem trójtlenkiem charakteryzował się niższą skumulowaną częstością nawrotów po 2 latach obserwacji. ¹⁰

Aspekty molekularne działania farmakodynamicznego

Arsen trójtlenek działa wielokierunkowo na poziomie molekularnym w komórkach białaczkowych. Główne mechanizmy farmakodynamiczne obejmują:

• Indukcję apoptozy poprzez aktywację kaspaz i szlaków mitochondrialnych
• Degradację onkoproteiny fuzyjnej PML/RAR-alfa, kluczowej dla patogenezy APL
• Modulację ekspresji genów zaangażowanych w różnicowanie komórek
• Hamowanie angiogenezy nowotworowej
• Generowanie reaktywnych form tlenu (ROS) prowadzących do stresu oksydacyjnego w komórkach nowotworowych

¹¹

Warto podkreślić, że zdolność arsenu trójtlenku do degradacji białka fuzyjnego PML/RAR-alfa stanowi unikalny i kluczowy aspekt jego aktywności przeciwbiałaczkowej, gdyż to właśnie obecność tego białka jest podstawowym czynnikiem patogenetycznym w ostrej białaczce promielocytowej. ¹²