Właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny

Lewocetyryzyna, substancja czynna leku ZYX Bio, wykazuje farmakokinetykę liniową, niezależną od dawki i czasu, z małą zmienności osobniczą. Profil farmakokinetyczny jest identyczny zarówno w przypadku podania samego enancjomeru, jak i cetyryzyny. W trakcie procesów wchłaniania i eliminacji nie dochodzi do odwrócenia chiralności.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lewocetyryzyna charakteryzuje się szybkim i znacznym wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) pojawia się po 0,9 godziny od podania. Stan stacjonarny osiągany jest po dwóch dniach regularnego stosowania. Cmax wynosi zwykle 270 ng/ml po jednorazowym podaniu dawki 5 mg oraz 308 ng/ml po wielokrotnym podaniu tej samej dawki. Istotne jest, że stopień wchłaniania nie zależy od wielkości dawki ani od spożywania posiłków, choć przyjmowanie pokarmu może spowodować zmniejszenie maksymalnego stężenia oraz opóźnić moment jego wystąpienia.²

Dystrybucja

Choć brak jest szczegółowych danych dotyczących dystrybucji tkankowej lewocetyryzyny u ludzi oraz jej przenikania przez barierę krew-mózg, badania na modelach zwierzęcych (szczury i psy) wykazały najwyższe stężenia leku w nerkach i wątrobie, a najniższe w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Lewocetyryzyna w znacznym stopniu (90%) wiąże się z białkami osocza. Dystrybucja leku jest ograniczona, co potwierdza niewielka objętość dystrybucji wynosząca 0,4 l/kg masy ciała.³

Biotransformacja

Lewocetyryzyna charakteryzuje się niewielkim stopniem metabolizmu u ludzi – mniej niż 14% dawki podlega przemianom metabolicznym. Z tego powodu różnice wynikające z genetycznego polimorfizmu enzymów lub równoczesnego stosowania inhibitorów enzymatycznych mają znikome znaczenie kliniczne. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• Utlenianie pierścieni aromatycznych
• N- i O-dealkilację
• Sprzęganie z tauryną

Reakcje dealkilacji przebiegają głównie z udziałem izoenzymu CYP 3A4, natomiast utlenianie pierścieni aromatycznych zachodzi przy udziale wielu niezidentyfikowanych izoenzymów cytochromu P450. Nawet przy stężeniach znacznie przekraczających maksymalne stężenia terapeutyczne (po dawce 5 mg), lewocetyryzyna nie wpływa na aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Ze względu na niewielki metabolizm oraz brak hamowania enzymów metabolizujących, interakcje lewocetyryzyny z innymi lekami są mało prawdopodobne.⁴

Wydalanie

Okres półtrwania lewocetyryzyny w osoczu u osób dorosłych wynosi 7,9 ± 1,9 godzin. Średni pozorny klirens całkowity wynosi 0,63 ml/min/kg masy ciała. Lek i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki (85,4% dawki), natomiast z kałem eliminowane jest zaledwie 12,9% dawki. Wydalanie nerkowe lewocetyryzyny odbywa się zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Klirens lewocetyryzyny z organizmu wykazuje silną zależność od klirensu kreatyniny. U pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie odstępów między kolejnymi dawkami, przy uwzględnieniu wartości klirensu kreatyniny. W przypadku pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem obserwuje się drastyczne zmniejszenie całkowitego klirensu leku – aż o około 80% w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją nerek. Standardowy czterogodzinny zabieg hemodializy pozwala usunąć mniej niż 10% przyjętej dawki lewocetyryzyny.<sup data-drug="ZYX Bio" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pozorny klirens lewocetyryzyny z organizmu zależy od klirensu kreatyniny. Dlatego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie odstępów między kolejnymi dawkami lewocetyryzyny, w zależności od klirensu kreatyniny. U osób ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem całkowity klirens leku z organizmu jest zmniejszony o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Ilość lewocetyryzyny usunięta w czasie standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy wynosiła 6

Zaburzenia czynności wątroby

Dotychczas nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetyki lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże dane uzyskane z badań nad cetyryzyną (racematem) u pacjentów z różnymi postaciami przewlekłych chorób wątroby (wątrobowokomórkowymi, cholestatycznymi, z żółciową marskością wątroby) po podaniu 10 lub 20 mg cetyryzyny w dawce pojedynczej wykazały wydłużenie okresu półtrwania o 50% przy jednoczesnym zmniejszeniu klirensu o 40% w porównaniu z osobami zdrowymi.⁷

Dzieci i młodzież

Badanie farmakokinetyczne obejmujące 14 dzieci w wieku 6-11 lat o masie ciała 20-40 kg, którym podawano doustnie lewocetyryzynę w pojedynczej dawce 5 mg, wykazało w porównaniu krzyżowym, że wartości Cmax i AUC były około dwukrotnie większe niż u zdrowych dorosłych ochotników. Średnie stężenie maksymalne wynosiło 450 ng/ml i było osiągane po około 1,2 godziny. Klirens całkowity znormalizowany względem masy ciała był o 30% większy, a okres półtrwania eliminacji o 24% krótszy u dzieci w porównaniu z osobami dorosłymi.⁸

Dla dzieci poniżej 6 lat roku życia nie prowadzono dedykowanych badań farmakokinetycznych, jednak przeprowadzono retrospektywną analizę farmakokinetyczną obejmującą populację 324 pacjentów w różnych grupach wiekowych:

• 181 dzieci w wieku 1-5 lat
• 18 dzieci w wieku 6-11 lat
• 124 dorosłych w wieku 18-55 lat

Pacjenci otrzymywali lewocetyryzynę w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych w zakresie od 1,25 mg do 30 mg. Analiza wykazała, że przewidywane stężenie lewocetyryzyny w osoczu u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat po podaniu dawki 1,25 mg raz na dobę jest porównywalne ze stężeniem obserwowanym u dorosłych otrzymujących 5 mg raz na dobę.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki lewocetyryzyny u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Badanie, w którym pacjentom w wieku 65-74 lat podawano doustnie lewocetyryzynę w dawce 30 mg raz na dobę przez 6 dni, wykazało zmniejszenie klirensu całkowitego o około 33% w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Rozkład stężeń cetyryzyny (racematu) jest zależny głównie od czynności nerek, a nie wieku. Ta sama zależność dotyczy lewocetyryzyny, gdyż zarówno lewocetyryzyna, jak i cetyryzyna są wydalane przede wszystkim z moczem. Z tego powodu u pacjentów w podeszłym wieku dawkę lewocetyryzyny należy dostosować do czynności nerek.¹⁰

Różnice związane z płcią

Badanie obejmujące 77 pacjentów (40 mężczyzn i 37 kobiet) wykazało pewne różnice w farmakokinetyce lewocetyryzyny związane z płcią. Okres półtrwania był nieznacznie krótszy u kobiet (7,08 ± 1,72 godziny) w porównaniu z mężczyznami (8,62 ± 1,84 godziny). Jednakże klirens po podaniu doustnym dawki dostosowanej do masy ciała był porównywalny między płciami: u kobiet wynosił 0,67 ± 0,16 ml/min/kg masy ciała, a u mężczyzn 0,59 ± 0,12 ml/min/kg masy ciała. Z tego powodu u mężczyzn i kobiet z prawidłową czynnością nerek należy stosować takie same dawki dobowe, z zachowaniem identycznych odstępów pomiędzy dawkami.¹¹

Różnice związane z rasą

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ rasy na farmakokinetykę lewocetyryzyny. Biorąc pod uwagę fakt, że lewocetyryzyna jest eliminowana głównie przez nerki, a między grupami rasowymi nie występują istotne różnice w klirensie kreatyniny, nie przewiduje się znaczących różnic we właściwościach farmakokinetycznych lewocetyryzyny zależnych od rasy. Analogicznie, w przypadku cetyryzyny (racematu) nie obserwowano różnic w kinetyce związanych z przynależnością rasową.¹²

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych lewocetyryzyny