Właściwości farmakokinetyczne linezolidu

Linezolid, substancja czynna zawarta w produkcie Zyvoxid (2 mg/ml roztwór do infuzji), to biologicznie czynny (s)-linezolid, który w organizmie jest metabolizowany do nieczynnych pochodnych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego leku, istotną w kontekście jego stosowania klinicznego.¹

Wchłanianie

Linezolid charakteryzuje się szybkim i dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenia w osoczu występują w ciągu 2 godzin od momentu przyjęcia leku. Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu doustnym, w porównaniu z podaniem dożylnym (w badaniu typu „cross over”), wynosi około 100%, co świadczy o całkowitym wchłanianiu leku. Warto zaznaczyć, że pokarm nie wpływa na wchłanianie leku z postaci doustnej, a wchłanianie linezolidu z zawiesiny doustnej jest porównywalne z wchłanianiem z tabletek powlekanych.²

Parametry farmakokinetyczne po różnych drogach podania

Badania wykazały, że średnie wartości parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu linezolidu w dawce 600 mg dwa razy na dobę wynoszą: Cmax 15,1 [2,5] mg/l i Cmin 3,68 [2,68] mg/l (w nawiasach kwadratowych podano odchylenia standardowe). Natomiast po podaniu doustnym tej samej dawki (600 mg dwa razy na dobę) wartości te wynoszą odpowiednio: Cmax 21,2 [5,8] mg/l i Cmin 6,15 [2,94] mg/l. Stan stacjonarny ustala się do drugiego dnia podawania leku, niezależnie od drogi podania.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji linezolidu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych wynosi około 40–50 litrów, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie. Lek wiąże się z białkami osocza w około 31%, a stopień wiązania nie zależy od stężenia leku.⁴

Stężenia w płynach ustrojowych

Badania przeprowadzone na ograniczonej liczbie ochotników, którym podawano wielokrotne dawki linezolidu, pozwoliły określić stężenia leku w różnych płynach ustrojowych. Stosunek stężeń linezolidu w ślinie i pocie do stężenia w osoczu wynosił odpowiednio 1,2:1,0 i 0,55:1,0. W przypadku płynu nabłonka wyściółkowego i komórek pęcherzyków płucnych, stosunek stężeń do stężenia w osoczu, określony na podstawie wartości Cmax w stanie stacjonarnym, wynosił odpowiednio 4,5:1,0 i 0,15:1,0.⁵

W małym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z wodogłowiem, z założonymi zastawkami komorowo-otrzewnowymi i zasadniczo niezmienionymi zapalnie oponami mózgowymi, stosunek stężenia linezolidu w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu po podaniu wielokrotnym, określony na podstawie wartości Cmax, wynosił 0,7:1,0.⁶

Metabolizm

Linezolid podlega metabolizmowi poprzez oksydację morfolinowego pierścienia cząsteczki, co prowadzi głównie do powstania dwóch nieczynnych pochodnych z otwartymi pierścieniami:

• Kwas aminoetoksyoctowy (PNU-142300) – powstaje w mniejszych ilościach
• Hydroksyetyloglicyna (PNU-142586) – stanowi podstawowy metabolit u człowieka, powstający na drodze przemian nieenzymatycznych

Stwierdzono także występowanie innych, nieczynnych metabolitów linezolidu.⁷

Wydalanie

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z niewydolnością nerek od lekkiej do umiarkowanej, w stanie stacjonarnym linezolid wydala się z moczem głównie w postaci:

• Metabolitu PNU-142586 (40%)
• Leku macierzystego (30%)
• Metabolitu PNU-142300 (10%)

W kale lek macierzysty praktycznie nie występuje, natomiast metabolity PNU-142586 i PNU-142300 są obecne w ilościach odpowiadających odpowiednio około 6% i 3% dawki. Okres półtrwania linezolidu w fazie eliminacji wynosi około 5–7 godzin.⁸

Na klirens pozanerkowy przypada około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W miarę zwiększania dawki obserwuje się nieznaczną nieliniowość klirensu, co prawdopodobnie wynika ze zmniejszenia nerkowego i pozanerkowego klirensu linezolidu przy większych stężeniach leku. Różnice te są jednak nieznaczne i nie wpływają istotnie na okres półtrwania w fazie eliminacji.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) po podaniu pojedynczej dawki 600 mg linezolidu obserwowano 7–8-krotne zwiększenie narażenia na wpływ dwóch głównych metabolitów leku w osoczu. Nie zaobserwowano jednak zwiększenia wartości pola pod krzywą AUC produktu niezmienionego. Pomimo możliwości usunięcia głównych metabolitów linezolidu poprzez hemodializę, ich stężenia po podaniu pojedynczej dawki 600 mg były nadal znacząco większe po dializie niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek.¹⁰

W badaniu obejmującym 24 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, z których 21 było regularnie dializowanych, maksymalne stężenia w osoczu dwóch podstawowych metabolitów po kilku dniach leczenia były 10-krotnie większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenia samego linezolidu nie ulegały zmianie. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało dotychczas w pełni określone ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania.¹¹

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Dostępne dane, choć ograniczone, wskazują, że farmakokinetyka linezolidu oraz jego metabolitów PNU-142300 i PNU-142586 nie ulega istotnym zmianom u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień A lub B w klasyfikacji Child-Pugh). Farmakokinetyka linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugh) nie była dotychczas oceniana. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że linezolid jest metabolizowany na drodze procesów nieenzymatycznych, można przypuszczać, że zaburzenia czynności wątroby nie wpłyną znacząco na metabolizm tego leku.¹²

Dzieci i młodzież (<18 lat)

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania linezolidu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie wiekowej. Wymagane są dalsze badania w celu ustalenia zaleceń dotyczących bezpiecznego i skutecznego dawkowania.¹³

Badania farmakokinetyczne wykazały, że klirens linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek u dzieci (w wieku od 1. tygodnia do 12 lat) jest większy niż u dorosłych, a następnie zmniejsza się wraz z wiekiem.¹⁴

Podawanie linezolidu dzieciom w wieku od 1. tygodnia do 12 lat w dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin prowadzi do narażenia na lek zbliżonego do występującego u dorosłych otrzymujących 600 mg dwa razy na dobę.¹⁵

U noworodków w pierwszym tygodniu życia klirens układowy linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) szybko się zwiększa. W związku z tym u noworodków otrzymujących dawkę 10 mg/kg mc. co 8 godzin, największy stopień narażenia na lek występuje w pierwszym dniu po urodzeniu. Nie jest jednak spodziewana nadmierna kumulacja leku stosowanego w tym schemacie dawkowania w pierwszym tygodniu życia, ponieważ klirens układowy linezolidu szybko zwiększa się w tym okresie.¹⁶

U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka linezolidu po podaniu dawki 600 mg jest podobna jak u dorosłych. Narażenie na produkt po zastosowaniu dawki 600 mg co 12 godzin u osób w tym wieku będzie więc porównywalne do obserwowanego u dorosłych otrzymujących lek w tej samej dawce.¹⁷

U dzieci po zabiegu zmniejszenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego poprzez połączenie komory bocznej mózgu z jamą otrzewnej, które otrzymywały linezolid w dawce 10 mg/kg mc. co 12 lub co 8 godzin, zaobserwowano zmienne stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym, zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i wielu dawek. Nie udało się uzyskać ani utrzymać stężenia terapeutycznego linezolidu w płynie mózgowo-rdzeniowym. Z tego powodu nie zaleca się stosowania linezolidu u dzieci z zakażeniami ośrodkowego układu nerwowego.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka linezolidu nie ulega istotnym zmianom u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.¹⁹

Kobiety

U kobiet objętość dystrybucji jest nieco mniejsza niż u mężczyzn, a średni klirens, po uwzględnieniu masy ciała, jest mniejszy o około 20%. Prowadzi to do nieco większych stężeń leku w osoczu u kobiet, co może częściowo wynikać z różnic w masie ciała. Ponieważ średni okres półtrwania linezolidu nie różni się znacząco u mężczyzn i kobiet, można przypuszczać, że stężenia linezolidu w osoczu u kobiet nie będą przekraczały stężeń dobrze tolerowanych. Z tego względu nie ma konieczności modyfikowania dawki produktu u kobiet.²⁰