Właściwości farmakokinetyczne leku Zyban

Zyban zawiera chlorowodorek bupropionu w postaci tabletek powlekanych o przedłużonym uwalnianiu. Analiza właściwości farmakokinetycznych obejmuje kluczowe procesy, jakim podlega substancja czynna w organizmie – od momentu podania do eliminacji z ustroju. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis poszczególnych etapów tego procesu oraz specyficznych cech farmakokinetycznych leku w różnych grupach pacjentów.

Wchłanianie bupropionu

Po doustnym podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawierających 150 mg chlorowodorku bupropionu zdrowym ochotnikom obserwuje się maksymalne stężenie leku w osoczu krwi (Cmax) wynoszące około 100 ng/ml. Stężenie to jest osiągane po około 2,5-3 godzinach od przyjęcia leku. Wartości AUC (pole pod krzywą stężenia) i Cmax dla bupropionu oraz jego aktywnych metabolitów (hydroksybupropionu i treohydrobupropionu) zwiększają się proporcjonalnie do dawki – dotyczy to zarówno pojedynczych dawek (50-200 mg), jak i długotrwałego podawania (300-450 mg/dobę).¹

Istotne różnice można zaobserwować w stężeniach metabolitów bupropionu w porównaniu do związku macierzystego:

• Hydroksybupropion – wartości Cmax i AUC są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż wartości dla bupropionu, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 6 godzinach od podania pojedynczej dawki²
• Treohydrobupropion – wartość Cmax jest porównywalna z Cmax bupropionu, natomiast wartość AUC jest około 5 razy większa; maksymalne stężenie osiągane jest po około 6 godzinach³
• Erytrohydrobupropion (aktywny izomer treohydrobupropionu) – stężenia w osoczu są nieoznaczalne po podaniu pojedynczej dawki bupropionu⁴

Dystrybucja w ustroju

Bupropion charakteryzuje się szeroką dystrybucją w organizmie, a jego objętość dystrybucji wynosi około 2000 litrów, co wskazuje na znaczną penetrację do tkanek. Zarówno bupropion, jak i jego aktywne metabolity wiążą się z białkami osocza w różnym stopniu:⁵

• Bupropion – 84% wiązanie z białkami
• Hydroksybupropion – 77% wiązanie z białkami
• Treohydrobupropion – 42% wiązanie z białkami

Badania wykazały, że bupropion i jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących. Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono również, że substancje te przenikają przez barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową.⁶

Metabolizm bupropionu

W organizmie człowieka bupropion podlega intensywnym procesom metabolicznym. Zidentyfikowano trzy farmakologicznie czynne metabolity:⁷

• Hydroksybupropion – główny aktywny metabolit
• Treohydrobupropion – aminoalkoholowy izomer
• Erytrohydrobupropion – aminoalkoholowy izomer

Metabolity te mają istotne znaczenie kliniczne, ponieważ ich stężenia w osoczu są równe lub większe niż stężenie bupropionu. Po utworzeniu aktywnych metabolitów, ulegają one dalszym procesom metabolicznym do form nieaktywnych (w tym form sprzężonych), które są następnie wydalane z moczem.⁸

Badania in vitro wykazały szczegółowy udział izoenzymów cytochromu P450 w procesach metabolizmu bupropionu:

• Hydroksybupropion powstaje głównie przy udziale izoenzymu CYP2B6
• Izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 biorą udział w metabolizmie bupropionu w mniejszym stopniu
• Powstawanie treohydrobupropionu obejmuje redukcję grupy karbonylowej i przebiega bez udziału izoenzymów cytochromu P450⁹

Zarówno bupropion, jak i hydroksybupropion hamują aktywność izoenzymu CYP2D6, z wartościami stałych inhibicji (Ki) wynoszącymi odpowiednio 21 μM i 13,3 μM.¹⁰ Natomiast potencjał hamujący treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu wobec izoenzymów cytochromu P450 nie został zbadany.¹¹

Warto podkreślić, że nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych bupropionu i jego głównych metabolitów między palaczami a osobami niepalącymi po doustnym podaniu pojedynczej dawki 150 mg bupropionu.¹²

Mimo że badania na zwierzętach wykazały, że bupropion może indukować własny metabolizm podczas przedłużonego podawania, nie stwierdzono dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion u ochotników lub pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez 10 do 45 dni.¹³

Eliminacja z organizmu

Po doustnym podaniu bupropionu znakowanego izotopem 14C (dawka 200 mg), 87% dawki zostało wydalone w moczu, a 10% w kale. Tylko 0,5% dawki bupropionu było wydalane w postaci niezmienionej, co potwierdza intensywny metabolizm tej substancji. Jedynie mniej niż 10% znakowanej 14C dawki występowało w moczu jako aktywne metabolity.¹⁴

Średni klirens bupropionu po podaniu doustnym wynosi około 200 l/h, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji to około 20 godzin.¹⁵

Okresy półtrwania poszczególnych metabolitów bupropionu w fazie eliminacji wynoszą:

• Hydroksybupropion – około 20 godzin
• Treohydrobupropion – około 37 godzin
• Erytrohydrobupropion – około 33 godziny¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek eliminacja bupropionu i jego aktywnych metabolitów może być zmniejszona. Badania przeprowadzone u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, a także u osób w końcowym stadium niewydolności nerek, wykazały zwiększoną ekspozycję na bupropion i/lub jego aktywne metabolity.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Profil farmakokinetyczny bupropionu i jego metabolitów u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby nie wykazuje statystycznie istotnych różnic w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Obserwuje się jednak większe zróżnicowanie parametrów pomiędzy poszczególnymi osobami.¹⁸

Natomiast u pacjentów z ciężką marskością wątroby zaobserwowano istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych bupropionu:

Powyższe dane wskazują na znaczące zmiany farmakokinetyki bupropionu i jego metabolitów u pacjentów z ciężką marskością wątroby.¹⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób w podeszłym wieku dały niejednoznaczne wyniki. Niektóre badania z zastosowaniem pojedynczej dawki nie wykazały różnic w farmakokinetyce bupropionu i jego metabolitów pomiędzy osobami starszymi a młodszymi dorosłymi.²⁰

Natomiast inne badania, w których stosowano zarówno pojedyncze, jak i wielokrotne dawki, sugerują, że u osób w podeszłym wieku może dochodzić do większej kumulacji bupropionu i jego metabolitów. Doświadczenie kliniczne nie wykazało jednak różnic w tolerancji leku między osobami starszymi a młodszymi, choć nie można wykluczyć zwiększonej wrażliwości u pacjentów w podeszłym wieku.²¹