Właściwości farmakodynamiczne
Zoloft 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sertralina (ZOLOFT) należy do grupy farmakoterapeutycznej: Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i posiada kod ATC: N06 AB06. Właściwości farmakodynamiczne leku obejmują szereg mechanizmów działania oraz efektów terapeutycznych obserwowanych zarówno w badaniach laboratoryjnych, jak i klinicznych.¹

Mechanizm działania

Sertralina wykazuje silne i swoiste działanie hamujące wychwyt serotoniny (5HT) w komórkach nerwowych w badaniach in vitro. Działanie to prowadzi do nasilenia efektów serotoniny u zwierząt laboratoryjnych. Co istotne, sertralina ma tylko bardzo słaby wpływ na wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy, co podkreśla jej selektywność wobec układu serotoninergicznego.²

W dawkach terapeutycznych sertralina blokuje wychwyt serotoniny w płytkach krwi ludzkiej. Badania na zwierzętach nie wykazały, aby lek działał stymulująco, sedatywnie, cholinolitycznie lub kardiotoksycznie. W kontrolowanych badaniach z udziałem zdrowych ochotników sertralina nie powodowała sedacji ani nie wpływała negatywnie na sprawność psychomotoryczną.³

Jako selektywny inhibitor wychwytu serotoniny, sertralina nie wpływa na przekaźnictwo katecholaminergiczne. Co równie istotne, lek nie wykazuje powinowactwa do receptorów muskarynowych (cholinergicznych), serotoninowych, dopaminergicznych, adrenergicznych, histaminergicznych, GABA, ani do receptorów benzodiazepinowych. Ten profil farmakologiczny wyjaśnia selektywność działania sertraliny i niskie ryzyko działań niepożądanych związanych z interakcją z innymi układami neurotransmiterów.⁴

Długotrwałe podawanie sertraliny zwierzętom prowadziło do zmniejszenia liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu. Podobny efekt obserwowano podczas podawania innych leków przeciwdepresyjnych i stosowanych w leczeniu zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K).⁵

Potencjał uzależniający

Badania kliniczne nie wykazały, aby sertralina powodowała skłonność do jej nadużywania. W kontrolowanym za pomocą placebo, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu porównawczym oceniającym potencjał uzależniający sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi, sertralina nie powodowała dodatnich działań subiektywnych wskazujących na możliwość nadużywania. Ten aspekt jest szczególnie istotny w kontekście długotrwałej farmakoterapii.⁶

Dla porównania, uczestnicy badania oceniali zarówno alprazolam, jak i d-amfetaminę znacznie wyżej niż placebo pod względem satysfakcji związanej ze stosowaniem produktu leczniczego, euforii i możliwości nadużywania. Sertralina nie powoduje ani stymulacji, ani niepokoju, które są charakterystyczne dla d-amfetaminy, jak również nie wykazuje działania uspokajającego i zaburzeń psychoruchowych związanych ze stosowaniem alprazolamu.⁷

Dodatkowo badania na modelach zwierzęcych wykazały, że sertralina nie działa jako dodatnie wzmocnienie u małp rezus szkolonych w zakresie samodzielnego podawania kokainy, jak też nie zastępuje ani d-amfetaminy, ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminacyjnego u małp rezus. Dane te potwierdzają brak potencjału uzależniającego sertraliny.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenie depresyjne

Skuteczność sertraliny w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego została potwierdzona w badaniach klinicznych. W jednym z kluczowych badań z udziałem pacjentów ambulatoryjnych z depresją, u których wystąpiła odpowiedź przy końcu wstępnej, 8-tygodniowej, otwartej fazy leczenia sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę, pacjentów (n=295) randomizowano do grupy kontynuującej przez 44 tygodnie, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, leczenie sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę lub placebo.⁹

U pacjentów otrzymujących sertralinę zaobserwowano statystycznie istotną, mniejszą częstość nawrotów niż wśród pacjentów otrzymujących placebo. Średnia dawka u osób, które ukończyły badanie wynosiła 70 mg/dobę. Odsetek osób reagujących na leczenie (określony jako odsetek pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby) w grupach otrzymujących sertralinę i placebo wyniósł odpowiednio 83,4% i 60,8%. Wyniki te potwierdzają skuteczność sertraliny w zapobieganiu nawrotom depresji w długotrwałej terapii.¹⁰

Zespół lęku pourazowego (PTSD)

Analiza danych z trzech badań dotyczących PTSD w populacji ogólnej wskazuje na zróżnicowaną odpowiedź na leczenie w zależności od płci. Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi u mężczyzn niż u kobiet. W dwóch badaniach populacji ogólnej, w których uzyskano wyniki dodatnie, odsetek mężczyzn i kobiet reagujących na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo był zbliżony (odpowiednio kobiety: 57,2% vs. 34,5%, mężczyźni: 53,9% vs. 38,2%).¹¹

Liczba pacjentów, mężczyzn i kobiet, w połączonych badaniach populacji ogólnej wynosiła odpowiednio 184 i 430, dlatego wyniki dotyczące kobiet są lepiej ugruntowane. U mężczyzn wyraźny jest wpływ innych zmiennych początkowych (większa częstość nadużywania substancji, dłuższy czas trwania, źródło urazu, itp.), które korelują ze zmniejszeniem efektu działania produktu leczniczego.¹²

Elektrofizjologia serca

Wpływ sertraliny na elektrofizjologię serca został dokładnie zbadany ze szczególnym uwzględnieniem odstępu QTc. W szczegółowym badaniu poświęconym wyłącznie odstępowi QTc, przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników po ustaleniu się stanu stacjonarnego przy ponadterapeutycznej ekspozycji na sertralinę (400 mg/dobę, co stanowi dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej), górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności (CI) dla czasowo sparowanej średniej różnicy długości QTcF wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów między sertraliną a placebo (11,666 ms) była większa od ustalonego przed badaniem progu 10 ms w punkcie czasowym przypadającym 4 godziny po podaniu badanego leku.¹³

Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/ml); p <0,0001]. W oparciu o model zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią stwierdzono, że wartość progowa dla klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTcF (tzn. dla przewidywanego 90% CI przekraczającego 10 ms) jest co najmniej 2,6 razy większa od przeciętnej wartości Cmax (86 ng/ml) uzyskanej po podaniu największej zalecanej dawki sertraliny (200 mg/dobę).<sup data-drug="Zoloft" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/ml); p 14

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

ZO-K u dzieci i młodzieży

Oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sertraliny (50–200 mg/dobę) w leczeniu dzieci (6–12 lat) i młodzieży (13–17 lat) bez depresji, leczonych ambulatoryjnie, chorujących na zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (ZO-K). Po tygodniu prowadzonej metodą pojedynczo ślepej próby fazy wstępnej, pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grup leczonych przez dwanaście tygodni zmienną dawką sertraliny lub placebo. Początkowa dawka u dzieci (6–12 lat) wynosiła 25 mg.¹⁵

U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej sertralinę stwierdzono istotnie większą poprawę według kilku skal oceny:

• Skala Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) (p = 0,005)
• Skala NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019)
• Skala CGI Improvement (p = 0,002)

Wyniki te były znacząco lepsze niż u pacjentów otrzymujących placebo. Ponadto zaobserwowano również tendencję do większej poprawy w grupie leczonej sertraliną, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo według skali CGI Severity (p = 0,089).¹⁶

W skali CY-BOCs, która jest podstawowym narzędziem oceny nasilenia ZO-K, średni wynik początkowy i zmiana w stosunku do wartości początkowej w grupie placebo wynosiły odpowiednio 22,25 ± 6,15 i -3,4 ± 0,82, natomiast w grupie otrzymującej sertralinę średni wynik początkowy i zmiana w stosunku do wartości początkowej wynosiły odpowiednio 23,36 ± 4,56 i -6,8 ± 0,87. Różnica ta wskazuje na wyraźnie większą poprawę w grupie leczonej sertraliną.¹⁷

W analizie post hoc osoby odpowiadające na leczenie, definiowane jako pacjenci z 25-procentowym lub większym obniżeniem CY-BOCs (podstawowej miary skuteczności) w okresie od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia zaplanowanego punktu końcowego, należeli w 53% do grupy pacjentów leczonych sertraliną, w porównaniu do 37% pacjentów leczonych placebo (p = 0,03). Ten wynik potwierdza istotną klinicznie skuteczność sertraliny w leczeniu ZO-K u dzieci i młodzieży.¹⁸

Należy podkreślić, że brak długoterminowych badań klinicznych dotyczących skuteczności stosowania produktu leczniczego w tej grupie dzieci i młodzieży, co stanowi istotne ograniczenie w ocenie długotrwałej skuteczności terapii.¹⁹

Dzieci poniżej 6 lat

Brak jest danych dotyczących stosowania sertraliny u dzieci poniżej 6 roku życia, co uniemożliwia formułowanie zaleceń dotyczących stosowania leku w tej grupie wiekowej.²⁰

Badanie SPRITES dotyczące bezpieczeństwa stosowania w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

W celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa leczenia sertraliną u dzieci i młodzieży przeprowadzono obserwacyjne badanie porejestracyjne trwające do 3 lat. Badanie SPRITES objęło 941 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat i miało na celu ocenę wpływu leczenia sertraliną (z i bez psychoterapii) w porównaniu z psychoterapią na rozwój funkcji poznawczych, dojrzewania emocjonalnego, fizycznego i płciowego.²¹

Badanie zostało przeprowadzone w warunkach klinicznych u dzieci i młodzieży z pierwotnym rozpoznaniem zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, depresji lub innych zaburzeń lękowych. Oceniono następujące parametry:

• funkcje poznawcze – ocenione za pomocą testu Trails B i wskaźnika Metacognition z Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF)
• regulacja emocjonalno-behawioralna – oceniona za pomocą wskaźnika regulacji zachowania z BRIEF
• dojrzałość fizyczno-płciowa – oceniona na podstawie znormalizowanego wskaźnika wzrostu/masy ciała/wskaźnika masy ciała (BMI) i stadium Tannera

Należy przypomnieć, że sertralina jest zarejestrowana w grupie dzieci i młodzieży tylko dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi.²²

Standaryzacja każdego pierwszorzędowego wyniku pomiaru na podstawie norm płci i wieku wykazała, że ogólne wyniki były zgodne z prawidłowym rozwojem. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic dla pierwszorzędowych wyników pomiaru, z wyjątkiem masy ciała.²³

W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej, jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka, ze średnią (SD) zmianą w standaryzowanych wartościach (z-scores) poniżej 0,5 SD. W przyroście masy ciała występowała zależność dawka-odpowiedź, co oznacza, że wyższe dawki sertraliny wiązały się z większym przyrostem masy ciała.<sup data-drug="Zoloft" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej; jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka [średnia (SD) zmiana w standaryzowanych wartościach z (z-scores) 24