Właściwości farmakodynamiczne
Zofenil 7,5 7,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Zofenil

Zofenil (sól wapniowa zofenoprylu) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, będąc inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE). Lek został sklasyfikowany kodem ATC C09AA15, co potwierdza jego specyficzne miejsce w farmakoterapii chorób układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Głównym mechanizmem działania Zofenilu zarówno w nadciśnieniu tętniczym, jak i ostrym zawale mięśnia sercowego jest hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron w osoczu. Zofenopryl wykazuje silne działanie hamujące wobec konwertazy angiotensyny, ze stałą inhibicji (Ki) wynoszącą 0,4 nM dla soli argininowej zofenoprylatu w płucach królika. Skutkiem tego działania jest zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do dwóch istotnych efektów farmakologicznych:²

• Zmniejszenie działania kurczącego mięśniówkę naczyń krwionośnych (aktywności wazopresyjnej)
• Zahamowanie wydzielania aldosteronu

Efekt hamowania wydzielania aldosteronu, choć stosunkowo niewielki, może prowadzić do nieznacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy przy jednoczesnej utracie sodu i wody. Warto odnotować, że zmniejszenie stężenia angiotensyny II przerywa ujemne sprzężenie zwrotne z reniną, co skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza.³

Badania farmakodynamiczne wykazały, że po podaniu doustnym pojedynczej dawki soli wapniowej zofenoprylu, aktywność ACE w osoczu ulega znaczącemu zahamowaniu. Przy dawce 30 mg inhibicja wynosi 53,4%, natomiast przy dawce 60 mg wzrasta do 74,4% w okresie 24 godzin po podaniu.⁴

Dodatkowe działanie farmakodynamiczne

Istotnym elementem mechanizmu działania Zofenilu jest wpływ na układ kalikreina-kinina. Zahamowanie aktywności konwertazy angiotensyny prowadzi do zwiększenia aktywności tkankowych i osoczowych układów kalikreina-kinina, które poprzez aktywację układu prostaglandyn, przyczyniają się do rozkurczu mięśniówki gładkiej ścian naczyń i ich rozszerzenia (wazodylatacji). Ten mechanizm prawdopodobnie stanowi dodatkowy komponent działania przeciwnadciśnieniowego leku i może być odpowiedzialny za występowanie niektórych działań niepożądanych.⁵

Efekty hemodynamiczne w nadciśnieniu tętniczym

Podanie Zofenilu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego w podobnym stopniu zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez wywoływania kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca. Szczególnie istotne jest to, że lek powoduje zmniejszenie średniego obwodowego oporu naczyniowego.⁶

Należy zwrócić uwagę na następujące cechy charakterystyczne działania hipotensyjnego Zofenilu:⁷

• Efekt terapeutyczny może rozwijać się stopniowo – u części pacjentów optymalne obniżenie ciśnienia tętniczego może wystąpić dopiero po kilku tygodniach leczenia
• Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się podczas długotrwałej terapii
• Nagłe przerwanie leczenia nie powoduje efektu „z odbicia” w postaci szybkiego wzrostu ciśnienia tętniczego

Aktualnie brak jest jednoznacznych danych dotyczących wpływu leczenia Zofenilem na zachorowalność i śmiertelność w grupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.⁸

Różnice etniczne w odpowiedzi na leczenie

W badaniach klinicznych zaobserwowano zróżnicowaną odpowiedź na leczenie inhibitorami ACE w zależności od przynależności etnicznej pacjentów. U osób czarnoskórych z nadciśnieniem tętniczym (głównie w populacji z małą aktywnością reniny) średnie działanie hipotensyjne inhibitorów ACE, w tym Zofenilu, było słabsze w porównaniu do innych grup etnicznych. Co istotne, różnice te zanikały po włączeniu do terapii leków moczopędnych.⁹

Działanie w ostrym zawale serca

Korzystne efekty kliniczne wczesnego stosowania Zofenilu u pacjentów z zawałem serca wynikają z wielu mechanizmów, wśród których istotne znaczenie mają:¹⁰

• Zmniejszenie stężenia angiotensyny II w surowicy, co ogranicza niekorzystny proces przebudowy mięśnia komory (remodeling), wpływający negatywnie na rokowanie co do przeżycia u pacjentów po zawale serca
• Zwiększenie stężenia w osoczu i tkankach substancji rozszerzających naczynia (związane z układem prostaglandyny-kinina)

Wyniki badań klinicznych w zawale serca

Skuteczność kliniczna Zofenilu w ostrym zawale serca została potwierdzona w randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo, które przeprowadzono na grupie 1556 pacjentów z zawałem ściany przedniej, nieleczonych lekami trombolitycznymi. Protokół badania zakładał rozpoczęcie leczenia w ciągu 24 godzin od wystąpienia zawału i kontynuowanie terapii przez 6 tygodni.¹¹

Wyniki tego badania wykazały istotne korzyści kliniczne stosowania Zofenilu:¹²

• Częstość występowania pierwotnego punktu końcowego (ciężka niewydolność krążenia i/lub zgon przed upływem 6 tygodni) była znacząco mniejsza w grupie pacjentów leczonych zofenoprylem (7,1%) w porównaniu do grupy placebo (10,6%)
• Odsetek przeżywalności po upływie 1 roku był również większy w grupie pacjentów otrzymujących Zofenil

Dodatkowe informacje z badań klinicznych

Istotne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania inhibitorów ACE, w tym Zofenilu, pochodzą z dużych, randomizowanych badań klinicznych, które oceniały jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z antagonistami receptora AT1 dla angiotensyny II.¹³

Badanie ONTARGET i VA NEPHRON-D

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.¹⁴

Badanie VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁵

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II w zakresie parametrów nerkowych oraz chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak:¹⁶

• Hiperkaliemia
• Ostre uszkodzenie nerek
• Niedociśnienie tętnicze

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora AT1, wyniki te mają istotne znaczenie w kontekście stosowania Zofenilu. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II.¹⁷

Badanie ALTITUDE

Kolejne istotne badanie – ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) – miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora AT1 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.¹⁸

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren. Zaobserwowano:¹⁹

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo
• Zwiększoną częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek

Wyniki tych badań mają istotne znaczenie dla praktyki klinicznej i bezpiecznego stosowania Zofenilu, szczególnie w kontekście terapii skojarzonej u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym i nerkowym.