Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Zahron ASA (rozuwastatyna + kwas acetylosalicylowy) jako preparat złożony zawierający dwie substancje czynne: rozuwastatynę oraz kwas acetylosalicylowy, podlega licznym interakcjom farmakologicznym, które mogą wpływać na skuteczność leczenia oraz profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę interakcji obu składników z innymi produktami leczniczymi oraz innymi czynnikami.¹

Interakcje związane z rozuwastatyną

Inhibitory białek transportujących – rozuwastatyna jest substratem dla białek transportowych, w tym polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP1B1) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i leków będących inhibitorami tych białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu, zwiększając ryzyko miopatii.²

Cyklosporyna – podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC rozuwastatyny były średnio 7 razy większe niż u zdrowych ochotników. Stosowanie rozuwastatyny jest przeciwwskazane u pacjentów leczonych jednocześnie cyklosporyną. Interakcja ta nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.³

Inhibitory proteazy – jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacząco zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę. Na przykład, badania wykazały, że jednoczesne podawanie 10 mg rozuwastatyny i produktu złożonego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru + 100 mg rytonawiru) powodowało około trzykrotne zwiększenie wartości AUC i siedmiokrotne zwiększenie Cmax dla rozuwastatyny. Równoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy wymaga modyfikacji dawki rozuwastatyny w oparciu o przewidywane zwiększenie ekspozycji.⁴

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie wartości Cmax i AUC dla rozuwastatyny. Nie oczekuje się istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych fibratów i niacyny w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥1 g/dobę) zwiększa ryzyko miopatii.⁵

Ezetymib – jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu spowodowało 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej w postaci działań niepożądanych między produktem Zahron ASA a ezetymibem.⁶

Leki zobojętniające sok żołądkowy – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej sok żołądkowy, zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu. Efekt ten był mniejszy, gdy lek zobojętniający podawano 2 godziny po rozuwastatynie.⁷

Erytromycyna – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Interakcja ta może być spowodowana zwiększeniem perystaltyki jelit wywołanym przez erytromycynę.⁸

Enzymy cytochromu P450 – wyniki badań in vivo i in vitro wskazują, że rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów. Nie są zatem spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od cytochromu P450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji pomiędzy rozuwastatyną a flukonazolem lub ketokonazolem.⁹

Tikagrelor – może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK i rabdomiolizy.¹⁰

Kwas fusydowy – jednoczesne ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego ze statynami, w tym rozuwastatyną, może zwiększać ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany. Jeżeli konieczne jest leczenie kwasem fusydowym o działaniu ogólnoustrojowym, należy przerwać podawanie rozuwastatyny na czas leczenia kwasem fusydowym.¹¹

Wpływ rozuwastatyny na inne leki

Antagoniści witaminy K – rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną) może powodować wzrost wartości INR. Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie wartości INR. W takich sytuacjach zaleca się odpowiednie monitorowanie INR.¹²

Doustne produkty antykoncepcyjne/hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych produktów antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Zwiększone stężenie w osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki produktu antykoncepcyjnego. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego działania.¹³

Digoksyna – na podstawie danych pochodzących ze specyficznych badań interakcji nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji z digoksyną.¹⁴

Interakcje związane z kwasem acetylosalicylowym

Inhibitory agregacji płytek krwi – stosowanie kilku inhibitorów agregacji płytek krwi, tj. ASA, NLPZ, tiklopidyna, klopidogrel, tirofiban, eptyfibatyd zwiększa ryzyko krwawienia, podobnie jak ich skojarzenie z heparyną i jej pochodnymi, doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i trombolitycznymi. U pacjentów, u których planuje się zastosowanie leczenia trombolitycznego, należy regularnie kontrolować kliniczne i biologiczne parametry hemostazy.¹⁵

Przeciwwskazane leczenie skojarzone

Metotreksat (stosowany w dawkach >15 mg/tydzień) – leki skojarzone, metotreksat i ASA, zwiększają toksyczność hematologiczną metotreksatu z powodu zmniejszenia klirensu nerkowego metotreksatu przez ASA. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie metotreksatu z produktem Zahron ASA.^{Niezalecane leczenie skojarzone}

• Leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego (benzbromaron, probenecyd i sulfinpirazon) – kwas acetylosalicylowy zmniejsza ich wpływ na wydalanie kwasu moczowego wskutek konkurencyjnego działania na wydalanie kwasu moczowego przez kanaliki nerkowe.¹⁷
• Kwas walproinowy – zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wynikające z wypierania go z połączeń z białkami osocza przez salicylany.¹⁸
• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) – zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego z powodu działania synergistycznego.¹⁹
• Digoksyna – kwas acetylosalicylowy może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu.²⁰
• Leki przeciwcukrzycowe takie jak insulina, pochodne sulfonylomocznika – w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach powodują zwiększone ryzyko wystąpienia działania hipoglikemizującego.²¹

Leczenie skojarzone, które należy stosować z ostrożnością

• Leki moczopędne – istnieje ryzyko ostrej niewydolności nerek wskutek zmniejszenia przesączania kłębuszkowego w wyniku zmniejszenia syntezy prostaglandyn w nerkach. Należy nawodnić pacjenta i kontrolować czynność nerek na początku leczenia. Osłabienie działania może być spowodowane antagonistami aldosteronu (spironolakton i kanrenoinian potasu) lub diuretykami pętlowymi (np. furosemid).²²
• Glikokortykosteroidy podawane ogólnie – jednoczesne stosowanie steroidów (z wyjątkiem hydrokortyzonu stosowanego jako terapia zastępcza w chorobie Addisona) zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.²³
• Metotreksat stosowany w dawkach niższych niż 15 mg/tydzień – skojarzenie metotreksatu i ASA powoduje zwiększenie toksyczności hematologicznej metotreksatu wskutek zmniejszenia klirensu nerkowego metotreksatu przez ASA. W ciągu pierwszych tygodni stosowania leczenia skojarzonego należy co tydzień kontrolować morfologię krwi. Dokładne monitorowanie należy prowadzić w przypadku nawet łagodnych zaburzeń czynności nerek, jak również u pacjentów w podeszłym wieku.²⁴
• Metamizol – stosowany jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym może zmniejszać wpływ kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania metamizolu u pacjentów otrzymujących małe dawki kwasu acetylosalicylowego w celu ochrony mięśnia sercowego.²⁵
• Heparyna stosowana w dawce leczniczej lub u pacjentów w podeszłym wieku – jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i heparyny w dawkach leczniczych lub u pacjentów w podeszłym wieku zwiększa ryzyko wystąpienia krwawienia. Przy jednoczesnym podawaniu obu leków należy dokładnie kontrolować INR, aPTT i/lub czas krwawienia.²⁶
• NLPZ – zwiększone ryzyko krwawienia i uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego oraz wydłużenia czasu krwawienia.²⁷

Inne leczenie skojarzone, które należy rozważyć

• Leki przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny, heparyna w dawkach zapobiegawczych) – kwas acetylosalicylowy może zwiększać ryzyko krwawienia, jeśli zostanie podany przed leczeniem trombolitycznym. Należy ściśle monitorować pacjentów, którzy mają otrzymać leczenie trombolityczne, czy nie występują objawy krwawienia zewnętrznego lub wewnętrznego.²⁸
• Inne leki przeciwpłytkowe i trombolityczne (np. tyklopidyna, klopidogrel) – zwiększone ryzyko krwawienia ze względu na wydłużenie czasu krzepnięcia.²⁹
• NLPZ – jednoczesne podanie (tego samego dnia) niektórych NLPZ (z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego), takich jak ibuprofen i naproksen, może osłabić nieodwracalne działanie przeciwpłytkowe kwasu acetylosalicylowego. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest znane. Leczenie pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym niektórymi NLPZ, takimi jak ibuprofen czy naproksen, może ograniczać kardioprotekcyjne działanie kwasu acetylosalicylowego.³⁰
• Leki przeciwnadciśnieniowe (w szczególności inhibitory ACE) – ich działanie może być osłabione przez kwas acetylosalicylowy.³¹
• Leki zobojętniające – mogą zwiększać wydalanie ASA przez nerki wskutek zmiany odczynu moczu na zasadowy.³²

Interakcje produktu Zahron ASA z alkoholem

Równoczesne spożywanie alkoholu podczas stosowania preparatu Zahron ASA może prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych. Alkohol może nasilać działanie kwasu acetylosalicylowego, powodując dodatkowe uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego oraz dalsze wydłużenie czasu krwawienia.³³

Spożycie alkoholu może zwiększać ryzyko następujących powikłań:

• Krwawienia z przewodu pokarmowego – skojarzenie działania uszkadzającego błonę śluzową żołądka przez alkohol i kwas acetylosalicylowy jest szczególnie niebezpieczne i może prowadzić do poważnych krwawień
• Zaburzenia krzepnięcia – oba środki (alkohol i kwas acetylosalicylowy) mogą wydłużać czas krwawienia
• Uszkodzenie wątroby – jednoczesne przyjmowanie statyn (rozuwastatyna) i alkoholu może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności
• Nasilenie działań niepożądanych obu składników leku Zahron ASA

Należy bezwzględnie unikać spożywania alkoholu podczas leczenia produktem Zahron ASA, a pacjenci powinni być o tym poinformowani przez lekarza przepisującego lek.

Tabela interakcji leku Zahron ASA z innymi produktami leczniczymi

Tabela przedstawia najważniejsze interakcje leku Zahron ASA z podziałem na poziom ich istotności klinicznej. Przy stosowaniu tego leku należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje przeciwwskazane oraz o wysokim poziomie istotności, gdyż mogą one prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym zagrażających życiu.³⁴