Właściwości farmakokinetyczne produktu Zahron ASA

Zahron ASA to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: rozuwastatynę (w postaci wapniowej) oraz kwas acetylosalicylowy (ASA). Dostępny jest w trzech dawkach: 5 mg + 100 mg, 10 mg + 100 mg oraz 20 mg + 100 mg w postaci kapsułek twardych. Właściwości farmakokinetyczne obejmują zarówno parametry rozuwastatyny, jak i kwasu acetylosalicylowego, które zostały szczegółowo opisane poniżej.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Wchłanianie rozuwastatyny

Rozuwastatyna po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach. Biodostępność całkowita tej substancji wynosi około 20%. Wysoki poziom wychwytu wątrobowego jest korzystny z punktu widzenia mechanizmu działania leku, ponieważ wątroba stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu oraz usuwania frakcji LDL.²

Dystrybucja rozuwastatyny

Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminami. Ta wysoka wartość wiązania z białkami ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz jego dostępności w miejscu działania.³

Polimorfizmy genetyczne

Dystrybucja rozuwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, jest zależna od transporterów błonowych, w szczególności białek OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi tych transporterów występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Specyficzne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA wiążą się z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT czy ABCG2 c.421CC. Choć rutynowe genotypowanie nie jest praktykowane klinicznie, u pacjentów z podejrzeniem takich polimorfizmów zaleca się stosowanie mniejszych dawek dobowych rozuwastatyny.⁴

Wchłanianie kwasu acetylosalicylowego

Kwas acetylosalicylowy (ASA) charakteryzuje się szybkim wchłanianiem w proksymalnej części jelita cienkiego. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,5-2 godzin od podania doustnego. Warto zaznaczyć, że znaczna część dawki ulega hydrolizie już w ścianie żołądka. Wchłanianie ASA po podaniu doustnym jest zazwyczaj szybkie i całkowite, przy czym obecność pokarmu zmniejsza szybkość, ale nie wpływa na całkowity stopień wchłaniania substancji.⁵

Dystrybucja kwasu acetylosalicylowego

Objętość dystrybucji ASA wynosi około 0,20 l/kg masy ciała. Kwas salicylowy, pierwszy produkt konwersji ASA, posiada działanie przeciwzapalne i wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, do poziomu 90%. Kwas salicylowy wykazuje powolną dyfuzję do mazi stawowej i płynu stawowego, co ma istotne znaczenie dla jego działania przeciwzapalnego. Dodatkowo substancja ta przenika przez łożysko oraz przechodzi do mleka matki.⁶

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest metabolizowana w ograniczonym stopniu, jedynie około 10% podanej dawki podlega przemianom metabolicznym. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna stanowi słaby substrat dla metabolizmu zależnego od cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w jej przemianach jest CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.⁷

Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami rozuwastatyny są metabolity N-demetylowe oraz metabolity laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność biologiczną około 50% mniejszą niż związek macierzysty, natomiast metabolit w postaci laktonu uważany jest za klinicznie nieaktywny. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HGM-CoA, co przekłada się na jej wysoką skuteczność terapeutyczną.⁸

Eliminacja rozuwastatyny

Około 90% dawki rozuwastatyny wydalane jest w postaci niezmienionej z kałem (dotyczy to zarówno wchłoniętej, jak i niewchłoniętej substancji czynnej), a pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% dawki wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin i nie ulega wydłużeniu po zastosowaniu większych dawek. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/godzinę (współczynnik odchylenia 21,7%).⁹

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt wątrobowy rozuwastatyny odbywa się za pośrednictwem transportera błonowego OATP-C. Jest to kluczowy element w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.¹⁰

Metabolizm kwasu acetylosalicylowego

Kwas acetylosalicylowy (ASA) jest przekształcany głównie w kwas salicylowy w procesie hydrolizy. Okres półtrwania ASA jest krótki i wynosi około 15-20 minut. Kwas salicylowy ulega dalszym przemianom metabolicznym, przekształcając się w koniugaty z glicyną i kwasem glukuronowym, a także – w śladowych ilościach – w kwas gentyzynowy.¹¹

Przy stosowaniu większych dawek terapeutycznych, potencjał metaboliczny kwasu salicylowego zostaje przekroczony, co prowadzi do zmiany farmakokinetyki z liniowej na nieliniową. Skutkuje to wydłużeniem pozornego okresu półtrwania w fazie eliminacji kwasu salicylowego z kilku godzin nawet do około 24 godzin.¹²

Eliminacja kwasu acetylosalicylowego

Wydalanie kwasu salicylowego odbywa się głównie przez nerki. Wchłanianie zwrotne kwasu salicylowego w kanalikach nerkowych jest zależne od pH moczu. W przypadku alkalizacji moczu odsetek niezmienionego kwasu salicylowego w wydalanym moczu może wzrosnąć z około 10% do około 80%, co ma istotne znaczenie kliniczne.¹³

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki w badanym zakresie dawek. Parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie po wielokrotnym podaniu leku w ciągu doby, co świadczy o braku kumulacji leku w organizmie przy regularnym stosowaniu.¹⁴

Natomiast farmakokinetyka kwasu acetylosalicylowego, jak wspomniano wcześniej, przy wyższych dawkach leczniczych zmienia charakter z liniowego na nieliniowy, co wynika z wysycenia szlaków metabolicznych.¹⁵

Szczególne populacje pacjentów

Wiek i płeć

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u pacjentów dorosłych. Badania wykazały, że farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jest podobna do obserwowanej u dorosłych ochotników, co ma znaczenie dla ustalania dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁶

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice międzyrasowe w ekspozycji na rozuwastatynę. U pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax rozuwastatyny w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego i hinduskiego obserwuje się około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax. Badania porównujące farmakokinetykę w populacji kaukaskiej i czarnej nie wykazały istotnych klinicznie różnic.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach przeprowadzonych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu wykazano, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie na stężenie rozuwastatyny lub jej metabolitu N-demetylowego w osoczu. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) obserwowano 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz 9-krotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu do zdrowych ochotników.¹⁸

U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym było około 50% wyższe niż u zdrowych ochotników, co należy uwzględnić przy doborze dawki w tej grupie pacjentów.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Badania przeprowadzone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie wykazały zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u osób z wynikiem 7 lub niższym w skali Childa-Pugha. Jednakże u dwóch pacjentów z punktacją 8 i 9 w tej skali stwierdzono zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej co najmniej 2-krotnie w porównaniu z pacjentami o niższej punktacji. Należy podkreślić, że brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z wynikiem powyżej 9 w skali Childa-Pugha, co stanowi istotne ograniczenie w kwalifikacji takich pacjentów do terapii.²⁰

Zestawienie głównych parametrów farmakokinetycznych