Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rozuwastatyna, substancja czynna preparatu Zahron, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Mechanizmy tych interakcji są różnorodne i obejmują wpływ na białka transportujące, enzymy metabolizujące oraz efekty farmakodynamiczne.

Mechanizmy interakcji farmakologicznych rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, w tym dla wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1 oraz dla transportera wypływu odkomórkowego BCRP. Równoległe podawanie rozuwastatyny z inhibitorami tych białek transportujących może skutkować zwiększeniem stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz zwiększeniem ryzyka rozwoju miopatii.¹

W przeciwieństwie do wielu innych statyn, rozuwastatyna wykazuje ograniczony metabolizm przez enzymy układu cytochromu P450. Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego lub pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto enzymy te mają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Z tego względu interakcje międzylekowe wynikające z metabolizmu przy udziale cytochromu P450 nie są często obserwowane.²

Leki zwiększające stężenie rozuwastatyny w osoczu

Cyklosporyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z AUC u zdrowych ochotników. Jest to jedna z najsilniejszych znanych interakcji rozuwastatyny. Produkt Zahron jest przeciwwskazany u pacjentów przyjmujących równocześnie cyklosporynę. Warto zauważyć, że jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.³

Inhibitory proteazy: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i inhibitorów proteazy znacząco zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na przykład, jednoczesne zastosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz produktu złożonego zawierającego 300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru, powodowało odpowiednio około trzykrotne i siedmiokrotne zwiększenie AUC i Cₘₐₓ dla rozuwastatyny.⁴

Leki przeciwwirusowe: Szczególnie silne interakcje obserwuje się przy połączeniu rozuwastatyny z lekami stosowanymi w terapii przeciwwirusowej, zwłaszcza w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C. Połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylapreviru zwiększa AUC rozuwastatyny 7,4-krotnie.⁵

Fibraty i inne leki zmniejszające stężenie lipidów: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powoduje 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny (Cₘₐₓ) oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC). Z przeprowadzonych badań interakcji nie przewiduje się istotnych farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednak mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne zwiększające ryzyko miopatii.⁶

Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu lub innych leków z grupy fibratów oraz niacyny w dawce obniżającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię.⁷

Ezetymib: Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem pod względem występowania działań niepożądanych.⁸

Tikagrelor: Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rosuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rosuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, równoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło w niektórych przypadkach do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK (kinaza fosfokreatynowa) i rabdomiolizy.⁹

Kwas fusydowy: Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany w skojarzeniu ze statynami. Mechanizm tej interakcji nie jest jeszcze w pełni poznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków.¹⁰

Leki zmniejszające stężenie rozuwastatyny w osoczu

Leki zobojętniające: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu mniej więcej o 50%. Działanie to było mniejsze, gdy leki zobojętniające były zażywane 2 godziny po zastosowaniu rozuwastatyny.¹¹

Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą AUC₍₀₋ₜ₎ rozuwastatyny o 20% i stężenia maksymalnego Cₘₐₓ rozuwastatyny o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny.¹²

Baicalin: Stosowanie baicalinu (50 mg trzy razy na dobę przez 14 dni) z rozuwastatyną (20 mg, dawka pojedyncza) powoduje znaczące zmniejszenie AUC rozuwastatyny o 47%.¹³

Wpływ rozuwastatyny na inne leki

Antagoniści witaminy K: Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki rozuwastatyny lub zaprzestanie jej podawania może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkach należy odpowiednio kontrolować INR.¹⁴

Doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 i 34%. Zwiększone stężenie leku w osoczu należy uwzględnić podczas ustalania dawki środka antykoncepcyjnego.¹⁵

Brak jest jakichkolwiek danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i hormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyć występowania podobnych skutków, jak podczas jednoczesnego stosowania ze środkami antykoncepcyjnymi. Leki te były stosowane jednocześnie i dobrze tolerowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych.¹⁶

Digoksyna: Na podstawie przeprowadzonych badań nad interakcjami można przypuszczać, że nie występują klinicznie istotne interakcje rozuwastatyny z digoksyną.¹⁷

Zalecenia dotyczące dostosowania dawki rozuwastatyny przy interakcjach

Gdy konieczne jest podawanie rozuwastatyny równolegle z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję ustroju na rozuwastatynę, dawki rozuwastatyny powinny zostać odpowiednio dostosowane:¹⁸

• Należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę, jeżeli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe.¹⁹
• Należy dostosować maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny tak, aby spodziewana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła ekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej 40 mg przyjmowanej bez wchodzących w interakcje produktów leczniczych.²⁰
• Jeśli zaobserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność, podczas zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.²¹

Przeciwwskazania związane z interakcjami

Należy pamiętać o istotnych przeciwwskazaniach dotyczących niektórych interakcji:

• Produkt Zahron jest przeciwwskazany u pacjentów przyjmujących równocześnie cyklosporynę.²²
• Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów i produktu Zahron w dawce 40 mg jest przeciwwskazane.²³
• Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym.²⁴

Interakcje rozuwastatyny z alkoholem

Nie przeprowadzono szczegółowych badań oceniających bezpośrednie interakcje między rozuwastatyną a alkoholem. Jednak należy wziąć pod uwagę potencjalne zagrożenia związane z jednoczesnym stosowaniem tych substancji:

Potencjalne zagrożenia wynikające z jednoczesnego stosowania

• Hepatotoksyczność: Zarówno statyny, w tym rozuwastatyna, jak i alkohol mogą wywierać działanie hepatotoksyczne. Jednoczesne stosowanie może teoretycznie zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, zwłaszcza u osób z istniejącymi chorobami wątroby.
• Monitorowanie enzymów wątrobowych: U pacjentów stosujących statyny i regularnie spożywających alkohol może być wskazane częstsze monitorowanie enzymów wątrobowych.
• Miopatia: Nadmierne spożycie alkoholu może zwiększać ryzyko miopatii u pacjentów przyjmujących statyny, choć mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany.
• Metabolizm wątrobowy: Przewlekłe spożywanie alkoholu może potencjalnie wpływać na metabolizm wątrobowy różnych leków, w tym statyn, choć dla rozuwastatyny efekt ten może być mniej istotny ze względu na ograniczony metabolizm przez cytochrom P450.

Zalecenia praktyczne dla pacjentów

Chociaż nie ma bezwzględnych przeciwwskazań do spożywania alkoholu podczas stosowania rozuwastatyny, należy zalecić pacjentom:

• Ograniczenie spożycia alkoholu do minimum podczas terapii rozuwastatyną
• Unikanie nadmiernego jednorazowego spożycia alkoholu
• Informowanie lekarza o regularnym spożywaniu alkoholu podczas terapii statynami
• Szczególną ostrożność u pacjentów z istniejącymi chorobami wątroby

W przypadku pacjentów regularnie spożywających alkohol, którzy przyjmują rozuwastatynę, lekarz może rozważyć częstsze monitorowanie parametrów wątrobowych i mięśniowych w ramach rutynowych badań kontrolnych.

Tabela interakcji z rozuwastatyną

Należy pamiętać, że powyższa tabela zawiera najważniejsze i udokumentowane interakcje z rozuwastatyną. U pacjentów pediatrycznych zakres i stopień interakcji nie są w pełni poznane, gdyż badania interakcji przeprowadzono głównie u osób dorosłych.²⁵