Właściwości farmakodynamiczne leku Zahron 10 mg

Rozuwastatyna, substancja czynna leku Zahron, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07). Jest to nowoczesny lek hipolipemizujący, stosowany głównie w celu obniżenia stężenia cholesterolu i innych lipidów we krwi, a tym samym zmniejszenia ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w procesie przekształcania HMG-CoA do mewalonianu, który jest istotnym prekursorem cholesterolu. Blokowanie tego enzymu prowadzi do zmniejszenia syntezy cholesterolu w organizmie.²

Podstawowym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba – główny narząd odpowiedzialny za metabolizm cholesterolu. Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększeniu ilości receptorów dla lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni hepatocytów, co ułatwia wychwytywanie i rozkład cząsteczek LDL z krwiobiegu. Dodatkowo rozuwastatyna hamuje wytwarzanie lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) w wątrobie, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL we krwi.³

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wykazuje kompleksowe działanie na profil lipidowy krwi. Najważniejsze efekty farmakodynamiczne obejmują:⁴

• Obniżenie stężenia LDL-cholesterolu – frakcji związanej z rozwojem miażdżycy
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego w osoczu
• Redukcję stężenia triglicerydów
• Zwiększenie stężenia HDL-cholesterolu (frakcji ochronnej)
• Obniżenie stężenia ApoB – apolipoproteiny towarzyszącej cząsteczkom LDL
• Obniżenie stężenia nonHDL-C, VLDL-C oraz VLDL-TG
• Zwiększenie stężenia ApoA-I – apolipoproteiny związanej z HDL

Rozuwastatyna korzystnie wpływa również na proporcje pomiędzy poszczególnymi frakcjami lipidowymi, zmniejszając niekorzystne wskaźniki aterogenne: LDL-C/HDL-C, całkowity C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁵

Poniższa tabela prezentuje zależny od dawki efekt rozuwastatyny na parametry lipidowe u pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb:

Efekt hipolipemizujący rozuwastatyny pojawia się szybko – już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia terapii osiągane jest około 90% maksymalnej odpowiedzi na leczenie. Pełna odpowiedź terapeutyczna jest zazwyczaj uzyskiwana po 4 tygodniach i utrzymuje się podczas dalszego stosowania leku.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Liczne badania kliniczne potwierdziły wysoką skuteczność rozuwastatyny w terapii hipercholesterolemii u różnych grup pacjentów. Lek wykazuje dobrą efektywność niezależnie od rasy, płci, wieku pacjenta oraz w szczególnych populacjach, takich jak osoby z cukrzycą czy rodzinną hipercholesterolemią.⁷

Badania kliniczne w hipercholesterolemii

Zbiorcze dane z badań klinicznych fazy III wykazały wysoką skuteczność rozuwastatyny w terapii pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb. U około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnięto zalecany w wytycznych Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego (EAS) cel terapeutyczny dla stężenia LDL-C wynoszący poniżej 3 mmol/l (średnie wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło około 4,8 mmol/l).⁸

Rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią zastosowano dawki rozuwastatyny od 20 do 80 mg, zwiększając je w sposób wymuszony. Wszystkie testowane dawki korzystnie wpływały na parametry lipidowe oraz pozwalały osiągnąć cele terapeutyczne. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) obserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C aż o 53%. U 33% pacjentów uzyskano docelowe stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l (zgodnie z zaleceniami EAS).⁹

Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia

W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano skuteczność rozuwastatyny u 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią. Zastosowano dawki od 20 do 40 mg. W całej badanej populacji uzyskano znaczące obniżenie stężenia LDL-C – średnio o 22%.¹⁰

Terapia skojarzona

Dane z badań klinicznych wskazują, że terapia skojarzona rozuwastatyną i innymi lekami hipolipemizującymi może przynosić dodatkowe korzyści. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, a połączenie z kwasem nikotynowym prowadzi do większego wzrostu stężenia HDL-C w porównaniu do monoterapii.¹¹

Wpływ na miażdżycę naczyniową – badanie METEOR

Badanie METEOR (Measuring Effects on intima media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin) było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym, które objęło 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (<10% w ciągu 10 lat według skali Framingham), u których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/l (154 mg/dl). U pacjentów tych stwierdzono subkliniczną miażdżycę tętnic (na podstawie pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej – CIMT). W badaniu porównywano efekty stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg na dobę z placebo przez okres 2 lat.¹²

Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna znacząco zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). W grupie stosującej rozuwastatynę zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna), podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję zmian o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001).¹³

Należy zaznaczyć, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ponadto w badaniu METEOR uczestniczyli pacjenci z małym ryzykiem choroby wieńcowej, co nie stanowi reprezentatywnej grupy do stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg.¹⁴

Prewencja pierwotna – badanie JUPITER

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) miało na celu ocenę wpływu rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 osób: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).¹⁵

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata. W grupie leczonej rozuwastatyną zaobserwowano istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą kontrolną.¹⁶

Analiza post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka, obejmującej 1558 pacjentów z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20%, wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego w grupie leczonej rozuwastatyną w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,193).¹⁷

Podobne wyniki uzyskano w analizie post-hoc podgrupy dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg skali SCORE ≥5% (ekstrapolowaną dla pacjentów powyżej 65 lat). W tej grupie również wykazano statystycznie istotne (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego) dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona (p=0,076).¹⁸

Bezpieczeństwo w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:¹⁹

• Ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę vs 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% vs 0,02%)
• Wysypka (0,02% vs 0,03%)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w grupie placebo były:²⁰

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie stosującej rozuwastatynę vs 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosogardła (7,6% vs 7,2%)
• Ból pleców (7,6% vs 6,9%)
• Ból mięśni (7,6% vs 6,6%)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Efektywność i bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży zostały potwierdzone w kilku badaniach klinicznych, obejmujących pacjentów z heterozygotyczną i homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

W 12-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt), a następnie w 40-tygodniowej (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt) otwartej fazie badania z możliwością zwiększania dawki, oceniano efekty stosowania rozuwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.²¹

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a w poszczególnych fazach rozwoju płciowego według skali Tannera znajdowało się odpowiednio: 17% w fazie II, 18% w fazie III, 40% w fazie IV i 25% w fazie V.²²

Wyniki wykazały, że rozuwastatyna znacząco obniżała stężenie cholesterolu LDL w zależności od dawki: o 38,3%, 44,6% i 50,0% przy dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg, w porównaniu z zaledwie 0,7% w grupie placebo.²³

Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²⁴

Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową badanych pacjentów.²⁵

W kolejnym 2-letnim otwartym badaniu klinicznym z możliwością zwiększania dawki do dawki docelowej, przeprowadzonym u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt), wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce początkowej 5 mg raz dziennie. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) dawkę można było zwiększyć maksymalnie do 10 mg raz dziennie, a u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg raz dziennie.²⁶

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL-C względem wartości wyjściowych wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych wynosiło:²⁷

• -43% w grupie od 6 do <10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -45% w grupie od 10 do <14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -35% w grupie od 14 do <18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5, 10 i 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Każda z tych zmian wskazywała na polepszenie profilu lipidowego. Efekty utrzymywały się przez 2 lata terapii.²⁸

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową badanych dzieci.²⁹

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność rozuwastatyny w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej u dzieci i młodzieży oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania. Badanie objęło 14 pacjentów w wieku 6-17 lat, którym podawano rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo.³⁰

Badanie składało się z następujących etapów:³¹

1. 4-tygodniowa czynna faza wprowadzenia dietetycznego – pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
2. Faza cross-over (zmiany schematu leczenia) – 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg poprzedzony lub następujący po okresie podawania placebo
3. 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego – wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy w momencie rozpoczęcia badania stosowali ezetymib lub byli poddawani aferezie, kontynuowali to leczenie przez cały okres udziału w badaniu.³²

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Odnotowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003) oraz ApoB (17,1%, p=0,024).³³

Zaobserwowano również korzystne zmiany innych parametrów lipidowych – obniżenie stężenia triglicerydów oraz wskaźników LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1.³⁴

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta, któremu zwiększono dawkę do 40 mg, uzyskano dalszą poprawę parametrów lipidowych: zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³⁵

W rozszerzonym, otwartym leczeniu u 9 pacjentów, którzy otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja stężenia LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁶

W innym otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki, obejmującym 7 pacjentów w wieku 8-17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg uzyskano procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych, co było zgodne z wynikami uzyskanymi we wcześniejszym badaniu w tej grupie pacjentów.³⁷

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³⁸