Właściwości farmakodynamiczne leku Ximve

Ximve (symwastatyna) należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (kod ATC: C10A A01). Jest lekiem stosowanym w leczeniu hiperlipidemii, działającym poprzez zahamowanie syntezy cholesterolu w organizmie.¹

Mechanizm działania symwastatyny

Symwastatyna jest podawana doustnie w postaci nieaktywnego laktonu, który ulega hydrolizie w wątrobie do aktywnej formy beta-hydroksykwasu. Ta aktywna postać jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi wczesny i kluczowy etap w szlaku syntezy cholesterolu. Poprzez zahamowanie tego procesu, symwastatyna skutecznie ogranicza szybkość syntezy endogennego cholesterolu.²

Mechanizm działania symwastatyny prowadzi do zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL (LDL-C), zarówno w przypadkach jego podwyższonego, jak i prawidłowego stężenia. Lipoproteiny LDL składają się z protein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów LDL o wysokim powinowactwie. Symwastatyna działa poprzez dwa główne mechanizmy: obniżenie stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) oraz indukcję receptorów LDL. Te działania skutkują zarówno zmniejszonym wytwarzaniem, jak i zwiększonym katabolizmem LDL-C.³

W wyniku zastosowania leczenia symwastatyną obserwuje się znaczące zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B. Dodatkowo, lek powoduje umiarkowany wzrost stężenia cholesterolu HDL (HDL-C) oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. W efekcie tych wielokierunkowych zmian w profilu lipidowym dochodzi do obniżenia stosunku całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz stosunku LDL do HDL-C.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie HPS (Heart Protection Study)

W badaniu Heart Protection Study oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku od 40 do 80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, niezależnie od występowania hiperlipidemii. W ramach badania 10 269 pacjentów otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg na dobę, a 10 267 placebo, przez średni okres 5 lat. W momencie rozpoczęcia badania stężenie LDL-C wynosiło: poniżej 116 mg/dl u 6793 pacjentów (33%), między 116 mg/dl a 135 mg/dl u 5063 pacjentów (25%), oraz powyżej 135 mg/dl u 8680 pacjentów (42%).⁵

Wyniki badania HPS wykazały, że w porównaniu z placebo, leczenie symwastatyną w dawce 40 mg na dobę spowodowało:⁶

• Istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn – 1328 (12,9%) zgonów w grupie symwastatyny vs. 1507 (14,7%) w grupie placebo; p = 0,0003
• Zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% – 587 (5,7%) vs. 707 (6,9%); p = 0,0005, co daje bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,2%
• Zmniejszenie liczby zgonów z przyczyn pozanaczyniowych nie osiągnęło istotności statystycznej

Ponadto, leczenie symwastatyną w ramach badania HPS przyczyniło się do:⁷

• Zmniejszenia ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy obejmujący zawał serca nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)
• Zmniejszenia potrzeby wykonania rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórnej angioplastyki balonowej) o 30% (p < 0,0001)
• Zmniejszenia konieczności rewaskularyzacji naczyń obwodowych i naczyń innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006)
• Zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu o 25% (p < 0,0001)
• Zmniejszenia ryzyka udaru niedokrwiennego o 30% (p < 0,0001)

W podgrupie pacjentów z cukrzycą symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłań makronaczyniowych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych (zabiegi chirurgiczne lub angioplastyka), konieczność amputacji kończyn oraz częstość występowania owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293). Co istotne, proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich podgrupach badanych pacjentów, w tym u pacjentów bez stwierdzonej choroby wieńcowej (ale ze schorzeniami naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych), u obu płci, u pacjentów w różnym wieku (poniżej i powyżej 70 lat), z nadciśnieniem tętniczym lub bez, a także u pacjentów z wyjściowo niskim stężeniem cholesterolu LDL (< 3,0 mmol/l).⁸

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

W badaniu 4S oceniono wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu w momencie rozpoczęcia badania zawierało się w przedziale 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego otrzymywali leczenie dietetyczne, standardowe leki oraz symwastatynę w dawce 20-40 mg na dobę (n = 2221) albo placebo (n = 2223) przez okres średnio 5,4 lat.⁹

Wyniki badania 4S wykazały, że symwastatyna:¹⁰

• Zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Zredukowała ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszyła ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakcie hospitalizacji zawałem serca niepowodującym śmierci) o 34%
• Znacząco (o 28%) zmniejszyła ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia)

Warto podkreślić, że między grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy częstości występowania zgonów niespowodowanych chorobami serca i naczyń.

Badanie SEARCH

W badaniu SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z dawką 20 mg (mediana czasu obserwacji kontrolnej wynosiła 6,7 roku) na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. MVE zdefiniowano jako chorobę wieńcową zakończoną zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, procedurę rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez, lub procedurę rewaskularyzacji naczyń obwodowych.¹¹

Wyniki badania SEARCH nie wykazały istotnej różnicy w częstości występowania MVE między grupami leczonymi symwastatyną w dawce 20 mg (n = 1553; 25,7%) a symwastatyną w dawce 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C między dwiema grupami wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profil bezpieczeństwa był podobny w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wyniosła około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie leczonej dawką 20 mg. Około połowę przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia, a w każdym kolejnym roku terapii częstość jej występowania wynosiła około 0,1%.¹²

Pierwotna hipercholestrolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w różnych dawkach u pacjentów z hipercholestrolemią zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia LDL-C:¹³

W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, zaobserwowano następujące efekty:¹⁴

• Mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28% (dawka 40 mg) i 33% (dawka 80 mg), podczas gdy w grupie placebo obserwowano jedynie 2% redukcję
• Średni wzrost stężenia HDL-C wynosił odpowiednio 13% (dawka 40 mg) i 16% (dawka 80 mg), podczas gdy w grupie placebo wynosił tylko 3%

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo u 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH). Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej symwastatynę lub placebo na okres 24 tygodni.¹⁵

Kryteria włączenia do badania obejmowały początkowe stężenie LDL-C w zakresie 160-400 mg/dl oraz stężenie LDL-C u co najmniej jednego rodzica powyżej 189 mg/dl. Dawkowanie symwastatyny (podawanej raz na dobę wieczorem) było stopniowo zwiększane: 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie symwastatyną w dawce 40 mg lub otrzymywało placebo.¹⁷

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach rosnących od 10, 20 do 40 mg na dobę w odstępach 8 tygodni) zaobserwowano następujące zmiany parametrów lipidowych:¹⁸

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (wobec 1,1% wzrostu w grupie placebo)
• Zmniejszenie stężenia Apo B o 32,4% (wobec 0,5% w grupie placebo)
• Zmniejszenie mediany stężenia TG o 7,9% (wobec 3,2% w grupie placebo)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (wobec 3,6% w grupie placebo)

Należy podkreślić, że długotrwałe korzyści ze stosowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną pozostają nieznane. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę w tej grupie pacjentów. Nie określono również długoterminowej skuteczności leczenia symwastatyną w okresie dzieciństwa w kontekście obniżenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.¹⁹